Поиск

Полнотекстовый поиск:
Где искать:
везде
только в названии
только в тексте
Выводить:
описание
слова в тексте
только заголовок

Рекомендуем ознакомиться

'Документ'
Тестовые задания по дисциплине Управление и экономика фармации для самостостоятельной подготовки студентов 4 курса фармацевтического факультета очной...полностью>>
'Примерная программа'
Цель освоения учебной дисциплины информатика, медицинская информатика, статистика состоит в формировании системных фундаментальных знаний о современн...полностью>>
'Самостоятельная работа'
- познакомить учащихся с новыми терминами и понятиями; продолжить формирование представлений и знаний об особенностях и главных чертах климата России...полностью>>
'Сказка'
Только расслабленность, сосредоточенность и ощущение тишины – вот что необходимо для появления сказки. Все очень просто – надо лишь почувствовать глу...полностью>>

Провоспалительные цитокины, фенотип лимфоцитов и показатели фагоцитоза у больных ревматоидным артритом 14. 01. 22 ревматология

Главная > Диссертация
Сохрани ссылку в одной из сетей:

На правах рукописи

ПАЧКУНОВА Марина Валерьевна

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ, ФЕНОТИП ЛИМФОЦИТОВ И ПОКАЗАТЕЛИ ФАГОЦИТОЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Ярославль – 2011

Диссертация выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор

Данилова Татьяна Георгиевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Носков Сергей Михайлович

доктор медицинских наук, профессор

Балабанова Римма Михайловна

Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «____» ___________ 2011 г. в ______ на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Автореферат разослан «____» ___________2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Чижов П.А.

Введение

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит занимает одно из ведущих мест среди ревматических болезней, а по тяжести клинической картины и последствиям превосходит другие виды артрита (Е.Л. Насонов, 2007). Основу патогенеза ревматоидного артрита составляют выраженные аутоиммунные нарушения, при этом, важная роль в развитии и прогрессировании данного заболевания отводится цитокиновому каскаду и лимфоцитарному звену иммунной системы (Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов, 2010; А.А. Новиков и соавт., 2010; I. McInnes., G. Schett, 2007; S. Shiozawa et al., 2011).

Неконтролируемая гиперпродукция ключевого провоспалительного цитокина – фактора некроза опухоли альфа (TNF-) лежит в основе прогрессирования воспаления при ревматоидном артрите (В.И. Мазуров и соавт., 2008; Е.И. Алексеева и соавт., 2010; A. Alonso-Ruiz, 2008; A. Inoue et al., 2009). Уровень TNF- при ревматоидном артрите выше, чем у здоровых людей (Е.Л. Лучихина, Д.Е. Каратеев, 2008; А.М. Лила и соавт., 2010; M. Feldmann , S.R. Maini, 2008). Интерферон гамма (IFN) является важным медиатором как доиммунной защиты, так и развивающегося специфического иммунного ответа (Г.Ф. Железникова, 2008; F.M. Brennan, I.B. McInnes, 2008; O. Meyer, 2009). Полученые исследователями данные об уровне IFN крови у больных ревматоидным артритом неоднозначны (Р.М. Балабанова и соавт., 2003; Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин, 2005; В.А. Насонова и соавт., 2008).

При ревматоидном артрите имеет место Th 1- иммунный ответ с нарушением баланса синтеза провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (Г.Б. Колотова и соавт., 2008; H. Yamanaca, 2010). Цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты непосредственно участвуют в деструкции клеток-мишеней (У.В. Хасанов, Л.П. Сизякина, 2010). CD16+ лимфоциты - натуральные киллеры, осуществляют элиминацию генетически дефектных клеток и клеток, пораженных патогенами (Е.В. Супоницкая, 2008; D.H. Raulet, R.E. Vance, 2006; L. Wu, L. Van Kaer, 2009). Экспрессия молекулярных рецепторов CD19+, CD21+, CD23+, CD25+ на В-лимфоцитах необходима для организации ответа на антигены антителопродукцией (P. Youinou, С. Jamin, 2007; S.B. Cohen, 2010).

Представленные в литературе данные о содержании субпопуляций лимфоцитов периферической крови при ревматоидном артрите немногочисленны и противоречивы (Н.А. Шостак и соавт, 2004; В.В. Соколова, 2007; P.A Klimiuk et al., 2005; Cope A.P, 2008).

Фагоцитарная реакция нейтрофилов тесно связана с иммунными реакциями (Б.В.Пинегин, А.Н. Маянский, 2007). У больных ревматоидным артритом наблюдается резко выраженное нарушение фагоцитарной активности нейтрофилов (Е.А. Венглинская, А.П. Парахонский, 2007; Ю.Г.Лагерева и соавт., 2007).

За последние годы достигнут значительный прогресс в изучении патогенеза ревматоидного артрита, а также разработке современных средств его диагностики и лечения (Д.Е. Каратеев, 2008; Е.Л. Насонов, 2008; Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин, 2009). Однако, данные о содержании цитокинов, субпопуляций лимфоцитов, их взаимосвязях и динамике под влиянием терапии у больных ревматоидным артритом малочисленны и противоречивы. В настоящее время в связи с использованием биологической терапии при данном заболевании оценка профиля ключевых цитокинов, а также определение фенотипа лимфоцитов до начала проведения терапии и на фоне лечения, приобретает большое практическое значение (Л.П. Сизякина и соавт., 2010).

Таким образом, изучение состояния провоспалительных цитокинов и взаимосязи их с субпопуляциями лимфоцитов, фагоцитарной активностью нейтрофилов при ревматоидном артрите остается актуальной проблемой.

Цель исследования

Исследовать состояние провоспалительных цитокинов, фенотипа лимфоцитов и показателей фагоцитоза с последующей характеристикой клинико-иммунологических субтипов заболевания и оценкой эффективности фармакотерапии у больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования

1. Изучить состояние провоспалительных цитокинов (TNF-, IFNγ), фенотипа лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, CD25+ клетки) и показателей фагоцитоза (фагоцитарный индекс и фагоцитарное число), иммуноглобулинов A, G и M, циркулирующих иммунных комплексов у больных ревматоидным артритом в зависимости от активности воспалительного процесса, клинической формы, рентгенологической стадии, серопозитивности по РФ, длительности заболевания.

2. Оценить иммунологические особенности при различных вариантах клинического течения ревматоидного артрита.

3. Исследовать взаимосвязи между провоспалительными цитокинами, субпопуляциями лимфоцитов и показателями фагоцитоза при ревматоидном артрите.

4. Изучить воздействие терапии нестероидными противовоспалительными препаратами и глюкокортикостероидами на уровень провоспалительных цитокинов, содержание субпопуляций лимфоцитов и показатели фагоцитоза у больных ревматоидным артритом.

5. Определить состояние субпопуляций лимфоцитов и показателей фагоцитоза (фагоцитарный индекс и фагоцитарное число) у больных остеоартрозом.

Научная новизна

Впервые дана комплексная оценка состояния цитокинов (TNF- , IFNγ), субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, CD25+), показателей фагоцитоза (фагоцитарный индекс (ФИ) и фагоцитарное число (ФЧ)) при ревматоидном артрите (РА) в зависимости от активности воспалительного процесса, клинической формы, рентгенологической стадии, серопозитивности по РФ, длительности заболевания.

У больных РА по мере роста активности заболевания увеличивается содержание IFNγ, лейкоцитов, нейтрофилов (НФ), иммуноглобулина А (IgA) крови, снижается относительное содержание лимфоцитов без изменения фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН) и содержания субпопуляций лимфоцитов. Выявлена прямая умеренная взаимосвязь уровня TNFα с активностью РА и выраженностью суставного синдрома (F=3,45, p<0,05, r= 0,39, p<0,01).

При РА с системными проявлениями болезни достоверно увеличены уровень TNFα, абсолютное содержание CD3+ , CD4+ , CD8+, CD16+, CD19+ лимфоцитов, содержание лейкоцитов, НФ крови, IgМ и достоверно снижено ФЧ (p<0,05).

При серопозитивных формах РА, по сравнению с серонегативными, выявлено увеличение содержания TNF-α, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и IgA крови (p<0,05).

При III-IV рентгенологических стадиях РА, по сравнению с I-II, определено достоверное снижение относительного содержания CD3+ Т-лимфоцитов и CD19+ В – лимфоцитов (p<0,05).

На ранней стадии РА отмечено увеличение относительного содержания CD25+лимфоцитов, ФАН с незначительным ростом IFNγ (p<0,05). При длительности заболевания от 1 года до 10 лет выражено увеличение IFNγ, содержание лимфоцитов, натуральных киллерных клеток (NK) клеток, НФ без изменения ФАН, снижено относительное содержание CD25+ лимфоцитов. У пациентов с поздней стадией РА длительностью более 10 лет снижено содержание лейкоцитов, лимфоцитов и изучаемых субпопуляций лимфоцитов (p<0,05) при сохранении высоких уровней провоспалительных цитокинов, Ig и ЦИК крови.

Терапия больных РА низкими дозами глюкокортикостероидами (ГКС) в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) приводит к снижению TNFα, IgA, ЦИК и увеличению относительного содержания CD19+–лимфоцитов (p<0,05). Под влиянием комбинированной терапии преднизолоном и диклофенаком на фоне метотрексата снижается уровень TNF-α, относительное содержание CD4+, иммунорегуляторный индекс (ИРИ) (p<0,05).

Впервые исследован фенотип лимфоцитов у больных остеоартрозом (ОА), при этом определено достоверное увеличение относительного и абсолютного содержания CD16+, без изменения содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD25+ лимфоцитов, Ig, ЦИК,ФИ и ФЧ.

Практическая значимость

Определение содержания цитокинов (TNF-, IFNγ), фенотипа лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, CD25+), ФАН (ФИ и ФЧ), IgA, IgG, IgM, ЦИК может быть использовано как дополнительный информативный метод для оценки активности воспалительного процесса и эффективности терапии.

Установлено преимущество применения при РА преднизолона в сочетании с диклофенаком, по сравнению с монотерапией диклофенаком, что приводит к снижению уровня TNFα, IgA, ЦИК и увеличению относительного содержания CD19+ лимфоцитов на фоне выраженного клинико-лабораторного улучшения.

Определено, что целебрекс при РА достоверно не отличается по клинической эффективности от диклофенака, однако имеет лучшую субъективную переносимость.

Полученные данные в виде увеличения уровня IFNγ, дисфункции НФ являются основанием для рекомендаций по разработке и внедрению биологической терапии РА на базе антител к IFNγ, а также применению иммуномодулирующих препаратов, направленных на повышение ФАН.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. При РА увеличены уровни TNF-α и IFNγ, относительное и абсолютное содержание NK-клеток, снижено относительное содержание лимфоцитов крови и В-лимфоцитов, увеличено содержание лейкоцитов, НФ крови без роста ФИ и ФЧ. Определены взаимосвязи между Т-, В-лимфоцитами, NK-клетками, цитокинами, Ig, ЦИК и ФАН у больных РА. У больных ОА выявлено увеличение относительного и абсолютного содержания CD16+ клеток, без изменения CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD25+лимфоцитов и ФАН.

  2. Показана возможность использования TNF-α, IFNγ, IgA крови, в качестве дополнительных лабораторных тестов, для оценки активности воспалительного процесса при РА.

  3. На ранней стадии РА отмечено увеличение относительного содержания CD25+лимфоцитов, ФАН и незначительное увеличение IFNγ крови (p<0,05). При длительности заболевания от 1 года до 10 лет увеличено содержание IFNγ, лимфоцитов, NK–клеток, НФ без изменения ФАН, снижено относительное содержание CD25+ лимфоцитов. У пациентов с поздней стадией РА длительностью более 10 лет снижено содержание лейкоцитов, лимфоцитов и CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ лимфоцитов (p<0,05) при сохранении высоких уровней провоспалительных цитокинов, Ig и ЦИК крови.

  4. Терапия больных РА низкими дозами ГКС в сочетании с НПВП приводит к снижению TNFα, IgA, ЦИК и увеличению относительного содержания CD19+В–лимфоцитов. Под влиянием терапии преднизолоном, диклофенаком на фоне метотрексата определено снижение TNF-α , относительного содержания CD4+Т-хелперов, ИРИ.

Апробация материалов исследования

Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях Ярославской областной клинической больницы (2004,2005); V научной конференции « Успехи современного естествознания» (Сочи, 2004); Ежегодной конференции интернов и ординаторов (2005,2009,2010, 20011); VIII и IX Всероссийских научных форумах «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» с международным участием имени академика В.И.Иоффе (2004, 2005); IV съезде ревматологов России (Казань, 2005); III Международном конкурсе молодых ученых на лучшую научную работу в журнале «Лечащий Врач» (2005); II Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Воронеж, 2006); XI и XV Российской конференции “Гепатология сегодня» (Москва, 2006; 2010); Съезде терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону, 2009); IV и V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009, 2010); VII Научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. И.А. Мечникова (Санкт-Петербург, 2010).

Вклад автора в проведенное исследование

Автором непосредственно проведены отбор, обследование и ведение пациентов, анализ и обобщение полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии во всех этапах исследования: постановке задач, клинико-иммунологическом исследовании, обсуждении результатов научных публикациях и докладах, внедрение их в практику.

Реализация результатов работы

Основные положения диссертации внедрены в практику работы ревматологического отделения, ревматологического центра и иммунологической лаборатории ГБУЗ ЯО ОКБ. Результаты исследования используются при обучении врачей-интернов, ординаторов, слушателей института последипломного образования Ярославской государственной медицинской академии. По материалам диссертации опубликовано 25 научных работ, из них 4 статьи опубликовано в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 186 страницах и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, методы исследования, клиническая характеристика пациентов, 3 главы с результатами собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы. Указатель литературы включает 221 источник: 100 отечественных и 121 иностранный. Работа иллюстрирована 62 таблицами, 19 рисунками и имеет 2 клинических примера.

Основное содержание работы

Материалы и методы исследования

Клиническая часть работы выполнена на базе ревматологического отделения Государственного учреждения здравоохранения Ярославской области областной клинической больницы ГБУЗ ЯО ОКБ (главный врач – заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук О.П. Белокопытов). Иммунологическое обследование проведено в лаборатории клинической иммунологии ГБУЗ ЯО ОКБ (заведующая лабораторией – Л.А. Цыганова).

Обследовано 104 пациентки, среди них 80 женщин, больных РА и 24 – ОА. Контрольная группа состояла из 25 условно здоровых лиц, репрезентативных по полу и возрасту, не имеющих хронических заболеваний или с хроническими заболеваниями в стадии ремиссии.

При постановке диагноза РА руководствовались диагностическими критериями ACR, 1987 года (F.C. Arnrett et al., 1988). Для верификации диагноза ОА использованы диагностические критерии ОА (R. Altman et al., 1995)

Объем обследования больных: анамнез, объективное исследование: оценка тяжести заболевания врачом и пациентом и субъективная оценка болевого синдрома по 100 мм ВАШ (мм); продолжительность утренней скованности (минуты); суставной индекс Ричи (СИР) (оценка 53 суставов); суставной счет (СС) и число припухших суставов (ЧПС) (исходя из 68 и из 44 суставов соответственно); динамометрия кистей (кгс); время, в течение которого больной проходит 30 м (секунды), поднимается и спускается на 1 пролет лестницы (секунды); опросник состояния здоровья для оценки качества жизни (HAQ), индекс Lequesnе.

Для оценки активности РА использовался индекс DAS-4. Значение DAS-4 > 3,7 соответствовало высокой активности болезни; 2,4 > DAS-4 <3,7 – умеренной; DAS-4 <2,4 - низкой; значение DAS-4 <1,6 - ремиссии.

Наряду с общепринятыми клинико - лабораторными методами исследования, рентгенологическим исследованием суставов, определением С-реактивного протеина (СРП) полуколичественным латекс-тестом, титра РФ твердофазным иммуноферментным анализом, применяли специальные методы исследования: определение сывороточных цитокинов TNF-a и IFN-γ методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов реактивов «ИФА-TNF-alfa» и «ИФА-IFN-gamma» Санкт-Петербургского НИИЭМ им. Пастера (А.В. Демьянов, 2003), иммуноцитохимический субпопуляционный анализ лимфоцитов крови (А.А. Тотолян и соавт., 1999) с использованием реактивов фирмы DAKO (Дания). Определение ФИ и ФЧ нейтрофилов крови при помощи микробной тест – культуры стафилококка штамма 209 (В.В. Меньшиков, 1987). Определение ЦИК методом преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля ПЭГ- тест ОП 280, используя реактивы фирмы HUMAN (Германия) (В.В. Меньшиков, 1987). Определение Ig методом одномерной радиальной иммунодиффузии в агаровом геле, используя реактивы ФГУП «НПО «Микроген», Нижний Новгород (В.В. Меньшиков, 1987).

Эффективность терапии больных РА оценивали в динамике через 4 недели с учетом индекса DAS-4 (J.S. Smolen et al., 2003) и итоговой оценки по критериям улучшения ACR (D.T. Felson D.T. et al., 1993).

Статистическую обработку материала производили на персональном компьютере с помощью программы «Statistica Stat Soft», версия 6,0. Данные представлены в виде средней арифметической величины и стандартной ошибки среднего (М±m). Для определения достоверности различий использовали методы параметрической и непараметрической статистики: t-критерий Стъюдента, F- критерий, критерии Манна-Уитни, Вилкоксона, критерий χ². Взаимосвязи между вычисляемыми переменными рассчитывали при помощи коэффициента корреляции Пирсона r. Различия считались достоверными при р <0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Среди 104 пациентов было 80 больных РА. Возраст больных - от 21 до 70 лет, средний возраст - 51,961,36 года, длительность заболевания – в среднем 7,240,7лет, при этом - длительность РА до 1 года у 20 человек (25%), в том числе, до 6 месяцев - у 9 человек (11,25%), от 1 года– до 10 лет - у 39 (48,75%), более 11 лет–у 21 (26,25%) пациента. I степень активности выявлена у 5 человек (6,25%), II - у 36 (45%) человек, III – у 39 (48,75%) пациентов. Системные проявления имели место у 39 больных (48,75%), серопозитивными по РФ были 80% пациентов (64 человека). I-II рентгенологическая стадия определена у 42 больных (52,2%), Ш-IV – у 38 пациентов (47,5%). Преобладали больные со II и III функциональными классами (соответственно 40% и 55%).

Группу сравнения составили 24 пациента с ОА, средний возраст больных - 51,28±1,5года, средняя длительность заболевания - 9,54±1,34 года. У 21 человека (87,5%) выявлен генерализованный ОА, преобладала II рентгенологическая стадия заболевания – 66,7% (16 человек), III – выявлена в 25% случаев (6 человек), IV – в 8,3% (2 человека). Реактивный синовит имел место у 50% пациентов (12 человек).

Критерии включения в исследование: информированное согласие пациента; установленный диагноз РА в соответствии с критериями АCR 1987 г., установленный диагноз ОА (критерии R. Altman et al., 1995); возраст больных - от 21 до 70 лет.

Критерии исключения: клинически значимые сопутствующие заболевания: инфекционные, аутоиммунные, инфаркт миокарда, недостаточность кровообращения II Б-Ш стадии, декомпенсированный сахарный диабет, другие эндокринные заболевания, новообразования, болезни крови.

При РА по сравнению с нормой определено достоверное увеличение в 3 раза уровней TNF-α и IFNγ (р<0,05, рис. 1), что соответствует данным литературы (В.А. Насонова и соавт., 2008; А.А. Новиков и соавт., 2009; J.M. Dayer, 2002).

У больных РА выявлено увеличение IgА, IgG, IgМ и уровня ЦИК (p<0,05, рис.1).

Рисунок 1. Содержание цитокинов, иммуноглобулинов и ЦИК крови у больных РА и здоровых лиц

Примечание *- р<0,05, **- р<0,01

У больных РА по сравнению со здоровыми выявлено достоверное снижение относительного содержания лимфоцитов крови, а также рост относительного и абсолютного содержания CD16+лимфоцитов (р<0,05, таблица 1), что свидетельствует о значении NK- клеток в поддержании хронического воспаления при РА (В.В.Соколова и соавт., 2007; I. González-Alvaro et al., 2006). При РА по сравнению с нормой определено достоверное снижение относительного содержания CD19+клеток что, вероятно, связано с миграцией В-лимфоцитов из периферической крови в очаг воспаления и усиленной дифференцировкой В-лимфоцитов в иммуноглобулинпродуцирующие плазматические клетки, которые утрачивают способность экспрессировать CD19+рецептор (р<0,05, таблица 1). При РА отмечена тенденция к увеличению процентного содержания CD8+ лимфоцитов (р>0,05, таблица 1) и росту абсолютного числа CD3+, CD4+, CD8+, CD25+ рецепторов, а также тенденция к снижению ИРИ (р>0,05), что можно объяснить активацией лимфоцитарной системы при РА.

При РА по сравнению с нормой определено увеличение лейкоцитов крови, относительного и абсолютного содержания НФ (р<0,01, таблица 1) без изменения ФИ и ФЧ крови (р>0,05), что, может быть обусловлено функциональной неполноценностью НФ.



Скачать документ

Похожие документы:

  1. Медицинская реабилитация типовых

    Документ
    Мастер спорта А., 20 лет, масса тела 68 кг, в течение восьми лет занимается легкой атлетикой, специализируется на беге на средние дистанции (800 и 1500 м).
  2. Лаш вазирлиги ўзбекистон педиатрларининг ассоциацияси тошкент педиатрия тиббиёт институти

    Документ
    ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНДУКТОРА ИНТЕРФЕРОНОГЕНЕЗА РОГОСИНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ДЕТЕЙ САЛЬМОНЕЛЛЕЗОМ, АССОЦИРОВАННЫМ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
  3. Под общей редакцией проф. Малого В. П., проф. Кратенко И. С. Харьков 2008

    Диплом
    Збірник містить праці доповідачів, які відображають етіологію, патогенез, клініку, рівень діагностики і напрямки сучасної терапії та профілактики різноманітних інфекцій.
  4. Молодежь и медицинская наука в XXI веке 30 марта 1 апреля 2011 года г. Киров

    Документ
    Молодежь и медицинская наука в xxi веке: материалы XII-ой открытой итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием 30 марта – 1 апреля 2011г.
  5. Кафедра военно-полевой терапии

    Документ
    Рецензенты: проф. каф. поликлинической подготовки Белорусского государственного медицинского университета, д-р мед. наук М.В. Зюзенков; проф. каф. кардиологии и ревматологии Белорусской медицинской академии последипломного образования, д-р мед.

Другие похожие документы..