Поиск

Полнотекстовый поиск:
Где искать:
везде
только в названии
только в тексте
Выводить:
описание
слова в тексте
только заголовок

Рекомендуем ознакомиться

'Документ'
Внеклассная работа по математикеПредметная неделя по математике: а) Понедельник - открытие недели математики. Сообщение о применении математики в био...полностью>>
'Книга'
Книга является томом «Сочинений» Ст. И. Виткевича, издаваемых под эгидой Комиссии Российской Федерации по делам ЮНЕСКО и Польской национальной комисс...полностью>>
'Документ'
5ч) - МСФО (IAS) «Запасы» (лекция-1ч) - МСФО (IAS) 41 «Сельское хозяйство» (лекция, практика–1ч) - МСФО (IAS) 1 «Основные средства» (лекция– ч) - МСФО...полностью>>
'Закон'
Об утверждении тарифов на услуги холодного водоснабжения и водоотведения, оказываемые потребителям сельского поселения «село Тигиль» Тигильского райо...полностью>>

«Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Главная > Автореферат
Сохрани ссылку в одной из сетей:

15

На правах рукописи

Далматова

Анна Борисовна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПРЕДНИЗОЛОНОМ И ЦИКЛОСПОРИНОМ В ЛЕЧЕНИИ ИНФИЛЬТРАТИВНОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ БОЛЕЗНИ ГРЕЙВСА

14.00.03 – эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

2009

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии им. акад. Г.Ф.Ланга Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Гринева Елена Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Котова Светлана Михайловна

доктор медицинских наук профессор Петунина Нина Александровна

Ведущая организация:

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Защита состоится «__» 200 года в ___часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д.1\82).

Автореферат разослан «__»____ 200 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор А. М. Лила

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Инфильтративная офтальмопатия является наиболее частым экстратиреоидным проявлением аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Она встречается у 50% пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса, в меньшем проценте случаев у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом, гипотиреозом, а также у пациентов без нарушения функции щитовидной железы (эутиреоидная болезнь Грейвса) [Wiersinga W.M., Prummel M.F., 2001, Burch H.B., 1993]. У большинства пациентов определяется офтальмопатия умеренной или легкой степени выраженности, однако, в 5% случаев офтальмопатия имеет тяжелое течение, значимо снижает качество жизни пациентов, угрожает зрению [Prummel M.F., 2001, Burch H.B., 1993, Bartalena L., Pinchera A., Marcocci C., 2000]. Учитывая аутоиммунный генез этого заболевания, в активную стадию процесса при тяжелой офтальмопатии применяют иммуносупрессивную терапию [Bartalena L., 2000, 2008, Pinchera A., Marcocci C., 2000].

Более 50 лет препаратами выбора для лечения инфильтративной офтальмопатии являются глюкокортикоиды [Krassas G.E.,2001, Bartalena L., Pinchera A., 2000]. Согласно рекомендациям Консенсуса Европейской Группы Офтальмопатии Грейвса по лечению офтальмопатии от 2008 года, методом выбора при наличии тяжелой активной офтальмопатии Грейвса является внутривенная пульс-терапия глюкокортикоидами, оказывающая быстрый положительный эффект у 70-80% пациентов [Bartalena L., 2000, 2008]. Внутривенная пульс-терапия метилпреднизолоном оказывает быстрый противовоспалительный эффект - уменьшает периорбитальный отек и выраженность изменений со стороны мягких тканей орбит. Также данная терапия эффективна при наличии оптической нейропатии. В меньшей степени терапия глюкокортикоидами влияет на проптоз, объем экстраокулярных мышц, степень диплопии. Внутривенное введение глюкокортикоидов (пульс-терапия метилпреднизолоном) более эффективно, чем пероральная терапия преднизолоном [Marcocci C., Bartalena L., 2000, Kahaly G.J., 2005, Wiersinga W.M. 2000]. Несмотря на высокую эффективность глюкокортикоидов, их отмена или уменьшение дозы приводит к ухудшению течения офтальмопатии [Bartalena L., Krassas G.E., Wiersinga W.M.]. Учитывая то, что инфильтративная офтальмопатия является аутоиммунным заболеванием, склонным к рецидивированию, проблема сохранения результата лечения весьма актуальна.

В 1986 году G.J.Kahaly и соавторами были опубликованы результаты контролируемого рандомизированного исследования, сравнивающего эффективность пероральной монотерапии преднизолоном и комбинации преднизолона и циклоспорина. По результатам исследования воспалительные симптомы регрессировали в обеих группах пациентов, тогда как, уменьшение выраженности проптоза и диплопии было отмечено у пациентов, получавших комбинированную терапию. Также было отмечено сохранение более длительной ремиссии у пациентов, получавших комбинированную терапию. В клиническом исследовании, выполненном M.F. Prummel и соавторами в 1989 году, доказано отсутствие эффекта от монотерапии циклоспорином.

В нашей стране циклоспорин давно и достаточно широко применяется для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких как, ревматоидный артрит, эндогенные увеиты, псориаз, атопический дерматит. Однако, данные об использовании его для лечения инфильтративной офтальмопатии отсутствуют.

Кроме того, в мировой литературе не опубликованы результаты исследований, сравнивающих эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином, а также влияние данных схем терапии на отдаленные результаты лечения инфильтративной офтальмопатии. При использовании иммуносупрессивной терапии большой проблемой до настоящего времени остаются побочные эффекты глюкокортикоидов такие как медикаментозный синдром Кушинга, прибавка массы тела, стероидный диабет или нарушение толерантности к углеводам, обострение хронических инфекций, артериальная гипертензия, обострение или развитие гастрита и язвенной болезни, депрессия, стероидный гепатит [Marcocci C., Bartalena L., 2005, 2008, Krassas G.E., Wiersinga W.M., Kahaly G.Y., 2005]. Внутривенное введение глюкокортикоидов (пульс-терапия метилпреднизолоном) имеет меньшую частоту и выраженность побочных эффектов [Marcocci C., Bartalena L., 2005, 2008, Kahaly G.J, Wiersinga W.M., 2005]. Применение преднизолона в сочетании с циклоспорином позволяет снизить его дозы [Kahaly G.J., 1986] и соответственно степень выраженности побочных эффектов. Применение циклоспорина в дозе не выше 5мг/кг массы тела в сутки, четкое контролирование биохимических показателей снижают риск развития побочных эффектов [Архипова Л.Т., 2006, S.Kline S., 1992].

Цель исследования: изучить влияние пульс-терапии метилпреднизолоном и терапии преднизолоном в комбинации с циклоспорином на активность и тяжесть офтальмопатии у больных болезнью Грейвса, сравнить результаты лечения с целью выбора более эффективного и безопасного способа лечения.

Задачи исследования

  1. Оценить динамику показателей активности инфильтративной офтальмопатии в группе больных, получавших пульс-терапию метилпреднизолоном.

  2. Оценить динамику показателей активности инфильтративной офтальмопатии в группе больных, получавших лечение преднизолоном в комбинации с циклоспорином.

  3. Сравнить результаты пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином инфильтративной офтальмопатии через 6 недель от начала лечения и 36 недель после её отмены.

  4. Оценить частоту развития и степень выраженности побочных эффектов пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином.

  5. Разработать оптимальные подходы к лечению тяжелой активной офтальмопатии при болезни Грейвса.

Научная новизна

В диссертационной работе установлено, что пульс-терапия метилпреднизолоном и комбинированная терапия преднизолоном и циклоспорином у пациентов с инфильтративной офтальмопатией болезни Грейвса через 6 недель от начала лечения одинаково эффективны в отношении снижения активности офтальмопатии, уменьшения воспалительных проявлений со стороны мягких тканей орбит. Сочетанная терапия преднизолоном и циклоспорином приводит к уменьшению выраженности проптоза. Продемонстрировано, что через 36 недель после отмены терапии достигнутый положительный эффект в виде снижения активности офтальмопатии, уменьшения воспалительных изменений мягких тканей орбит, уменьшения степени проптоза, сохранялся в группе на комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином. Таким образом, добавление к терапии циклоспорина приводит к более стойкому наступлению ремиссии офтальмопатии, улучшает прогноз у пациентов с инфильтративной офтальмопатией болезни Грейвса.

Практическая значимость

На основании полученных данных разработаны алгоритмы лечения пациентов с тяжелой активной офтальмопатией болезни Грейвса. Пациентам с тяжелой активной офтальмопатией при отсутствии противопоказаний оправдано назначение как пульс-терапии метилпреднизолоном, так и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином. Пациентам с тяжелой активной офтальмопатией, у которых проптоз является доминирующим клиническим симптомом, целесообразно назначение комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином. Пациентам с рецидивом офтальмопатии после отмены глюкокортикоидов также целесообразно назначение комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином. Установлено, что побочные эффекты терапии с одинаковой частотой встречались у пациентов, получавших как пульс-терапию метилпреднизолоном так и терапию преднизолоном и циклоспорином.

Положения, выносимые на защиту

  1. Пульс-терапия метилпреднизолоном и терапия преднизолоном в сочетании с циклоспорином у пациентов с болезнью Грейвса и тяжелой активной офтальмопатией снижают клиническую активность офтальмопатии и выраженность воспалительных изменений мягких тканей орбит.

  2. Комбинированная терапия преднизолоном и циклоспорином приводит к уменьшению выраженности проптоза.

  3. Пульс-терапия метилпреднизолоном и комбинированная терапия преднизолоном и циклоспорином не оказывают влияния на степень диплопии и диаметр экстраокулярных мышц.

  4. Лечение преднизолоном в сочетании с циклоспорином приводит к более длительному сохранению эффекта терапии, чем пульс-терапия метилпреднизолоном.

  5. Пульс-терапия метилпреднизолоном и терапия преднизолоном в сочетании с циклоспорином сопровождаются развитием медикаментозного синдрома Кушинга, симптомы которого регрессируют после отмены лечения.

  6. У отдельных пациентов наблюдаются побочные эффекты связанные с приемом циклоспорина.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 30 октября-2 ноября, 2006 год), IV Всероссийском Тиреодологическом конгрессе (Москва, 9-11 декабря, 2007год), представлены в виде стендового доклада на 31 съезде Европейской Тиреоидной Ассоциации (31st Annual Meeting of the European Thyroid Association, Неаполь, Италия, 2-6 сентября, 2006год).

Реализация результатов работы. Описанные методы лечения были внедрены в работу эндокринологического отделения кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, эндокринологического отделения «ФЦСКиЭ им. В.А.Алмазова».

Личный вклад автора. Личный вклад автора состоял в обследовании, назначении пульс-терапии метилпреднизолоном и терапии преднизолоном и циклоспорином, ведении пациентов, а также статистическом анализе полученных данных.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста и включает главы литературный обзор, собственные данные, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 5 графиками и 5 рисунками. Библиография включает 135 источников (10 отечественных и 125 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Материалы исследования

В исследование было включено 30 эутиреоидных пациентов с болезнью Грейсва и тяжелой активной офтальмопатией (19 женщин и 11 мужчин) в возрасте от 28 лет до 71 года (средний возраст 52,3 года). По классификации NOSPECS офтальмопатия соответствовала классам 2с-5b.

Методы исследования

Оценка тяжести инфильтративной офтальмопатии

Тяжесть офтальмопатии определяли по степени выраженности проптоза, оптической нейропатии, диплопии. Инфильтративную офтальмопатию считали тяжелой, если обнаруживали 1 симптом, соответствующий тяжелой степени или 2 симптома, соответствующих умеренной степени или 1 симптом умеренной степени и 2 легкой степени тяжести. Согласно рекомендациям Bahn и Gorman, характер диплопии - интермиттирующая, перемежающаяся или постоянная - определяли по степени дисфункции экстраокулярных мышц. Каждой степени диплопии присваивалось определенное количество баллов от 0 до 4-х. Максимальное число баллов 4.

Оценка активности инфильтративной офтальмопатии

Оценка активности инфильтративной офтальмопатии с помощью шкалы клинической активности CAS

Оценку активности инфильтративной офтальмопатии выполняли по шкале клинической активности clinical activity score (CAS) (Mourits M. P. 1989, 1997). Инфильтративную офтальмопатию считали активной при наличии 4-х и более баллов. Максимально возможное количество баллов по шкале CAS – 10.

Оценка активности инфильтративной офтальмопатии с использованием А-mode ультрасонографии с определением рефлексивности экстраокулярных мышц

На аппарате NIDEK 3300 (Бельгия) с тканевым датчиком и частотой 8 МГц определяли рефлексивность прямых латеральных, медиальных и верхней группы мышц на обоих глазах при двустороннем поражении и на пораженном, при односторонней офтальмопатии выражающаяся в процентах. Затем вычисляли среднее арифметическое показателей. Активной считали офтальмопатию при рефлексивности экстраокулярных мышц 40% и менее.

Оценка воспалительных проявлений мягких тканей орбит с помощью шкалы STI

Для более детального описания воспалительных проявлений со стороны мягких тканей орбит использовали шкалу soft tissue inflammation (STI). Максимальное количество баллов по данной шкале – 20.

Определение сывороточной концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), тиреоидных гормонов (св. Т3, св. Т4)

Определение уровня ТТГ, св. Т3, св. Т4 выполняли иммуноферментным методом с помощью высокочувствительных наборов (Immunotech/Чехия) в ЦКДЛ СПбГМУ им. И.П. Павлова. Нормальные значения ТТГ от 0,17 до 4,1 мМЕ/л, св. Т4 от 10,0 до 25,0 пмоль/л, св. Т3 от 2,2 до 6,4 пмоль/л.

Экзофтальмометрия, офтальмологическое обследование с оценкой состояния глазного дна, остроты зрения, внутриглазного давления

Экзофтальмометрия выполнялась с помощью экзофтальмометра Хертеля (выстояние глазного яблока в норме до 18 мм при базе 100 мм) офтальмологом СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. В настоящем исследовании вычисляли среднее значение степени проптоза на обоих глазах при двустороннем поражении или определяли проптоз пораженного глаза при односторонней офтальмопатии у всех пациентов, затем вычисляли среднее арифметическое выражающее в мм.

Компьютерная томография орбит

Компьютерную томографию орбит выполняли на аппарате (GE Signa Infinity 1,5 Тл ) с использованием срезов толщиной 3 мм с экспозицией 2 сек при 70 мА. Проводили измерение среднего диаметра экстраокулярных мышц (средний диаметр нижних, верхних, латеральных и медиальных прямых мышц на обоих глазах при двустороннем поражении, на пораженном при односторонней офтальмопатии, затем расчитывали среднее арифметическое).

Для оценки безопасности терапии в СПбГМУ им. И.П. Павлова выполняли электрокардиографию в 12 стандартных отведениях, фиброгастродуоденоскопию для оценки состояния слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, контроль артериального давления (АД) в положении сидя после 5 минут отдыха, контроль глюкозы крови натощак и через 2 часа после еды, контроль массы тела с вычислением индекса массы тела (ИМТ), клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением общего белка, холестерина, креатинина, мочевины, билирубина, амилазы, АСТ, АЛТ, КФК, ЛДГ, калия, натрия.

Оценка эффективности терапии

Эффективность лечения оценивали путем сравнения показателей активности и тяжести офтальмопатии Грейвса до лечения, в ходе лечения (через 2 и 6 недель) и после отмены терапии (через 4 и 36 недель). Кроме того, через 36 недель после отмены терапии выполняли КТ орбит с определением среднего диаметра экстраокулярных мышц и сравнивали с исходными показателями.

Оценка безопасности терапии

Безопасность оценивали по наличию и выраженности симптомов медикаментозного синдрома Кушинга, повышению глюкозы крови, депрессии, обострению хронических инфекций, повышению артериального давления, обострению язвенной болезни, лейкопении, анемии, увеличению массы тела (ИМТ), двукратному повышению печеночных ферментов, двукратному повышению панкреатической амилазы сыворотки, повышению креатинина на 30% от исходного и выше. Безопасность оценивали через 2, 4, 8, 12 недель от начала лечения и через 4 и 36 недель после отмены терапии.

Статистическая обработка данных

Статистический анализ проводили на компьютере с использованием электронных таблиц Exсel при помощи прикладных программ SPSS 12.01 RUS. Для сравнения групп использовали непараметрические методы (U критерий Манна – Уитни). В работе использовали графические представления данных. Данные в тексте и таблицах представлены в виде M±SE, M-среднее, SE- стандартная ошибка среднего. Указывали минимальное и максимальное значения. Критический уровень значимости р при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Дизайн исследования

Открытое проспективное рандомизированное исследование сравнения эффективности пульс-терапии метилпреднизолом и преднизолоном в комбинации с циклоспорином у больных болезнью Грейвса и тяжелой активной инфильтративной офтальмопатией.

Пульс-терапия метилпреднизолоном

Пациенты 1-ой группы получали метилпреднизолон в дозе 12,5 мг/кг массы тела внутривенно капельно одно введение 1 раз в 4 недели в течение 12 недель (всего 3 введения); между пульс - терапией - преднизолон перорально в стартовой дозе 0,5 мг/кг в сутки с постепенной отменой после последнего введения метилпреднизолона. Продолжительность терапии – 18 недель.

Терапия преднизолоном в комбинации с циклоспорином

Пациенты 2-ой группы получали преднизолон перорально в стартовой дозе 60 мг в сутки в течение 2 недель с постепенной отменой и циклоспорин перорально по схеме: 1-ый месяц в дозе 5 мг/кг массы тела в сутки; 2 -ой месяц - 2,5 мг/кг в сутки; 3-ий месяц - 1,25 мг/кг в сутки. Продолжительность терапии – 14 недель.

Схема отмены преднизолона в обеих группах: с 60 мг/сутки до 40 мг/сутки по 10 мг в неделю, с 40 мг/сутки до 10 мг/сутки по 5 мг в неделю, с 10 мг/сутки до полной отмены по 2,5 мг в неделю.

Характеристика пациентов, включенных в исследование

Все включенные в исследование пациенты (30 больных) имели болезнь Грейвса, длительность которой варьировала от пяти месяцев до пяти лет и тяжелую активную офтальмопатию. После подписания информированного согласия, физикального обследования, оценки лабораторных показателей и активности офтальмопатии включенные в исследование пациенты были рандомизированы в 2 группы в зависимости от схемы терапии методом «несимметричной монеты». В каждую группу вошло 15 человек.

Пациенты обеих групп не различались по полу и возрасту (табл. 1). Группы достоверно не различались по длительности офтальмопатии. В каждой группе было по 8 курящих пациентов, что составило 53% от всех пациентов в каждой группе. Среднее значение сывороточной концентрации ТТГ больных 1-ой группы (1,9 ±0,36 мМЕ/л (0,41- 4,0)) достоверно не отличалось от таковых (2,2 ±0,66 мМЕ/л (0,83-4,1)) 2-ой группы ( р=0,5).

Таблица 1

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

метилпреднизолон

(гр 1)

преднизолон и циклоспорин (гр 2)

Всего

n=15

n=15

Женщин

n=9

n=10

Мужчин

n=6

n=5

Возраст M±SE (годы); (min-max)

52,8±4,18

(28-71)

52,1±3,18

(37-64)

Курящие

n=8 (53%)

n=8 (53%)

Длительность ИО M±SE (мес); (min-max)

12,1±2,84

(5-24)

13,9±3,93

(8-24)

ТТГ M±SE (мМЕ/л); (min-max)

1,9±0,36

(0,41-4,0)

2,2±0,66

(0,83-4,1)

В течение всего времени наблюдения эутиреоз у пациентов поддерживали, комбинируя тиреостатики и L-тироксин.

Включенные в исследование пациенты имели одинаковые показатели клинической активности офтальмопатии, выраженности воспалительных изменений мягких тканей орбит, выраженности проптоза, степени диплопии, среднего диаметра экстраокулярных мышц (табл.2).

Таблица 2

Показатели активности и тяжести инфильтративной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса на момент включения в исследование

метилпреднизолон (гр1)

преднизолон и циклоспорин (гр 2)

р

М±SE

min-max

M±SE

min-max

CAS

5,81±0,36

4-8

5,87±0,42

4-8

0,9

STI

9,35±0,66

6-11

8,83±0,97

5-11

0,3

Проптоз (мм)

23,06±0,66

20,0-25,0

21,77±0,53

20,0-25,0

0,2

Диплопия (баллы)

1,60±0,34

0-3

1,60±0,34

0-3

1,0

Средний диаметр мышц (мм)

8,07±0,29

5,1-10,4

8,21±0,30

5,9-11,5

0,8

Рефлексивность(%)

35,0±2,30

33-40

32,5±3,71

20-40

0,9



Скачать документ

Похожие документы:

  1. «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

    Автореферат
    Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.
  2. «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» (2)

    Автореферат
    КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СОВРЕМЕННЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО АППЕНДИЦИТА И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СИМУЛИРУЮЩИХ ОСТРЫЙ АППЕНДИЦИТ
  3. «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им акад. И. П. Павлова» (3)

    Автореферат
    РОЛЬ ОБЛАСТНОЙ БОЛЬНИЦЫ В ОРГАНИЗАЦИИ ОКАЗАНИЯ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ И ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ В КРУПНОЙ ОБЛАСТИ СЗФО РФ (НА ПРИМЕРЕ АРХАНГЕЛЬСКОЙ ОБЛАСТНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ БОЛЬНИЦЫ)
  4. «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им акад. И. П. Павлова» (4)

    Автореферат диссертации
    Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им.
  5. «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» (1)

    Автореферат
    Работа выполнена на кафедре урологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.

Другие похожие документы..