Поиск

Полнотекстовый поиск:
Где искать:
везде
только в названии
только в тексте
Выводить:
описание
слова в тексте
только заголовок

Рекомендуем ознакомиться

'Пояснительная записка'
Сегодня, когда телекоммуникационные технологии все больше проникают во все сферы науки, техники, общественной и личной жизни людей во всех странах ми...полностью>>
'Программа'
Дисциплина «Исследование социально-экономических и политических процессов» является одной из обязательных цикла общепрофессиональных дисциплин ГОС ВП...полностью>>
'Руководство'
Приложение № 1 – Форма персональной карты учета пилотов, допуска пилотов к выполнению буксировочных полетов, заявлений, таблицы учета выполнения букси...полностью>>
'Документ'
Сучасний господарський механізм діяльності підприємств передбачає різке розширення границь самостійності, переклад їх на повний госпрозрахунок і само...полностью>>

Доброхотов Игорь Владимирович особенности реакции почки человека на введение свободной и гель связанной формы препаратов -аналогов антидиуретического гормона         03. 00. 13 физиология        автореферат

Главная > Автореферат
Сохрани ссылку в одной из сетей:

На правах рукописи 
 
 
 
 
 
 
 
 

Доброхотов Игорь Владимирович

ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ ПОЧКИ ЧЕЛОВЕКА НА ВВЕДЕНИЕ СВОБОДНОЙ И ГЕЛЬ СВЯЗАННОЙ ФОРМЫ ПРЕПАРАТОВ -АНАЛОГОВ АНТИДИУРЕТИЧЕСКОГО ГОРМОНА

 
 
 
 

03.00.13 – физиология


 

     Автореферат 

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук 
 
 
 
 
 
 
 
  

Москва – 2007 
 

Работа выполнена в Государственном Научном Центре РФ Институте медико-биологических проблем Российской Академии Наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

Ларина Ирина Михайловна 

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Воронков Юрий Иванович

доктор медицинских наук,  профессор

Масенко Валерий Павлович

Ведущая организация:  научно-исследовательский Институт нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН, 103009, г.Москва, ул.Моховая, 11, стр.4
 

Защита состоится « ____» _____________ 2007 г.  в часов на заседании диссертационного совета Д 002.111.01 в Государственном научном центре Российской Федерации – Институте медико-биологических проблем Российской академии наук (ГНЦ РФ – ИМБП РАН) (по адресу 123007, г. Москва, Хорошевское шоссе, д. 76а) 
 

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РФ – ИМБП РАН 
 

Автореферат разослан «____» ____________2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,  

Доктор медицинских наук, профессор,

Буравкова Л.Б.
 
 

Общая характеристика работы

Актуальность работы.

В ходе космического полета (КП) переход от земной гравитации к невесомости в первую очередь приводит к перераспределению крови в организме. Отсутствие силы тяжести при невесомости и, как следствие, устранение гидростатической компоненты давления крови приводит к уменьшению растяжимости ёмкостных сосудов нижней части тела (вен ног) и резкому увеличению венозного возврата крови; вызывает прилив крови от нижних конечностей в область сосудов грудной клетки, их переполнение, расширение вен верхней части тела и растяжение предсердий [Балаховский И.С., 1973; Thornton W.E., et al., 1974; Григорьев А.И., и др., 1977].

Вслед за гемодинамическими сдвигами и изменением активности волюморегулирующих гормонов возрастают диурез и выведение осмотически активных веществ, что приводит к снижению уровня гидратации организма. Эта перестройка гомеостаза направлена на адаптацию организма к необычному, имитирующему гиперволемию, состоянию путем сброса «лишней» жидкости и электролитов, что и является причиной снижения объема циркулирующей плазмы (ОЦП) на 13-20 % [Григорьев А.И., 1997; Носков В.Б., 2000].

Считается, что развитие циркуляторных расстройств в условиях микрогравитации и гипокинезии, таких как ортостатическая неустойчивость, тесно связано с изменением водно-солевого обмена, и в частности, с относительным обезвоживанием организма [Воробьев Е.И., и др., 1969; 1970; Berry Ch.A., et al., 1971; 1973; Калиниченко B.B., 1975; Какурин Л.И., и др., 1976]. Если это так, то одним из способов профилактики ортостатической неустойчивости могло быть восполнение объёма внутрисосудистой жидкости на завершающей стадии КП.

Известно, что на этапе завершения полёта для повышения ортостатической толерантности в ранний послеполетный период, для улучшения переносимости перегрузок на участке спуска на Землю космонавты используют комплекс профилактических мероприятий, в состав которого входит водно-солевая добавка (ВСД) [Григорьев А.И., и др. 1980; 1987; 2001].

Сущность водно-солевой добавки заключается в дополнительном приеме космонавтами накануне приземления жидкости и хлорида натрия для быстрого восполнения объема внутрисосудистой жидкости и увеличения уровня гидратации организма. Эффективность такой коррекции водно-солевого статуса была неоднократно подтверждена как в условиях специальных модельных экспериментов, так и после окончания КП различной продолжительности [Газенко О.Г., Григорьев А.И, Наточин Ю.В., 1986; Григорьев А.И., Носков В.Б., 2001].

Другим, альтернативным средством восполнения уровня гидратации организма, на заключительном этапе космического полёта, может являться приём антидиуретического гормона (АДГ) вместе с адекватным количеством жидкости. Основным эффектом АДГ является снижение диуреза, прежде всего за счёт усиления реабсорбции осмотически свободной воды в дистальном канальце и собирательных трубках нефрона.

Введение космонавтам АДГ в качестве средства профилактики предлагалось уже достаточно давно [Парин В.В., 1967; Шашков В.С., 1978], но применение гормональных препаратов в условиях невесомости было сопряжено с трудностями парентерального введения. Решение проблемы доставки АДГ в центральный кровоток наиболее удобным и физиологичным способом, т.е. перорально, может состояться после апробации схем приёма и дозировок препарата - аналога АДГ. Это даст перспективу использования аналога АДГ для быстрого восполнения объёма циркулирующей крови у космонавтов.

Поиск наиболее оптимальных схем перорального приёма различных форм препаратов АДГ может оказаться так же полезным в клинической практике при лечении таких нарушений синтеза АДГ, как ночной энурез у детей и центральный несахарный диабет, для которых в большинстве случаев лечение состоит в заместительной терапии препаратами-аналогами АДГ [Cheng JC et al., 1990; Bert T, 1992]. Один из них - Десмопрессин (Д) - 1-дезамино–8–D–вазопрессин ацетат, синтетический аналог природного гормона задней доли гипофиза, полученный в результате дезаминирования 1-цистеина и замещения 8-L-аргинина на 8-D-аргинин. В большинстве случаев в клинической практике Д вводится интраназально или парентерально. У этого препарата снижено вазопрессорное действие при сохранённом антидиуретическом эффекте [Kovács L., 1989]. Важным условием эффективности перорального приёма гормональных препаратов пептидной природы является их защита от гидролитического разрушения протеолитическими ферментами в желудке и кишечнике. Для обеспечения защиты действующей части препарата разрабатываются специальные оболочки. В работе использована специальная оболочка, разработанная в Институте нефтехимического синтеза им. А.В.Топчиева [Валуев Л.И., и др., 2001]. Оболочка состоит из полимерной матрицы на основе полиакриламида, модифицированного белковым ингибитором протеолитических ферментов - овомукоидом. Гормон физически иммобилизован в объеме геля. При пероральном введении - сшитый сополимер, модифицированный овомукоидом, защищает нанопептид десмопрессина от гидролиза протеазами кишечника и способствует проникновению в кровоток через клетки щеточной каемки. Было показано, что инсулин в составе геля, модифицированном овомукоидом, при пероральном приёме оказывает клиническое (гипогликемическое) действие [Старосельцев Л.К., 1998; 2000; 2001; Гончарова А.Г., 2000; 2001]. Эффективность перорального приёма аналогов АДГ также должна быть основана на оценке их физиологического эффекта.

Таким образом, разработка и обоснование оптимальных схем перорального приёма различных форм препаратов АДГ в клинической практике и космической медицине по-прежнему остаётся актуальной задачей.

Цель работы. Целью настоящей работы являлось выяснение особенностей реакции почки человека на приём различных форм препаратов десмопрессина, при пероральном пути их введения.

Задачи исследования

  1. сравнительное изучение антидиуретического эффекта десмопрессина при пероральном введении здоровому человеку вместе и раздельно с водной нагрузкой;

  2. исследование выраженности действия препаратов - аналогов вазопрессина (в виде таблетки, раствора и гель-формы) при пероральном приёме в различных дозах;

  3. изучение эффектов составов (водно-солевая добавка и водно-солевая добавка, дополненная десмопрессином), направленных на задержку жидкости в организме, в условиях обычной двигательной активности;

  4. оценка профилактического влияния аналога антидиуретического гормона на ортостатическую устойчивость после 12-ти часового пребывания в антиортостатическом положении с углом наклона тела -15°.

Научная новизна

Проведено изучение влияния на экскрецию и реабсорбцию воды почками аналога АДГ (десмопрессина), в зависимости от лекарственной формы препарата при пероральном приёме. Впервые исследовались эффекты десмопрессина, применяемого в составе оболочки, разработанной в Институте нефтехимического синтеза им. А.В.Топчиева, для защиты препарата от действия протеолитических ферментов в желудке и кишечнике, что обеспечивало проникновение препарата через стенку кишечника. Выявлено, что пероральный приём десмопрессина в форме таблетки с водной нагрузкой обеспечивает наибольшую биодоступность препарата. Показано, что приём десмопрессина в форме таблетки приводит к равному по силе, но более устойчивому по времени антидиуретическому эффекту по сравнению с солевой добавкой на фоне водной нагрузки. Выявлено, что после 12-часового пребывания в антиортостатическом положении (АНОП) с углом наклона тела -15° во время проведения ортопробы у обследуемых, принимавших в качестве средства восполнения ОЦК 1 л жидкости, дополненной приёмом таблетки десмопрессина, отмечена лучшая переносимость ортопробы, чем в сериях, где в качестве средств профилактики использовали десмопрессин вместе с солевой добавкой (СД) или только СД.

Практическая значимость работы

Результаты работы свидетельствуют о том, что наиболее эффективным способом приёма препарата десмопрессина при пероральном пути введения является его приём в форме таблетки вместе с водной нагрузкой, что может быть использовано для отработки схем назначения десмопрессина в клинике для лиц, страдающих нарушением процессов секреции эндогенного гормона или его тканевого эффекта.

Показано, что десмопрессин вместе с введением жидкости может служить альтернативным, наряду с ВСД, средством профилактики снижения ОЦК, наблюдаемого в космическом полёте.

Положения, выносимые на защиту

1. После приёма различных лекарственных форм препарата десмопрессина в средней терапевтической дозе (0,2 мг) развивается выраженный антидиурез.

2. Не выявлено существенных преимуществ в биодоступности препарата, предварительно введённого в состав гидрогеля, защищённого овомукоидом, перед другими формами десмопрессина при пероральном введении.

3. Пероральное введение десмопрессина вместе с 1 л жидкости является более эффективным средством профилактики ортостатической неустойчивости после 12-часового АНОП, чем водно-солевая добавка или водно-солевая добавка, дополненная десмопрессином.

Апробация работы.

Основные результаты и положения диссертации доложены и обсуждены на V Российской медико-биологической научной конференции молодых учёных "Человек и его здоровье", С-Петербург, 2003; II Российском симпозиуме по химии и биологии пептидов, Москва, 2003; XIII конференции по космической биологии и авиакосмической медицине, Москва, 2006; Конференциях молодых специалистов, аспирантов, студентов, посвящённых Дню космонавтики, ГНЦ РФ - ИМБП РАН, Москва, 2003; 2005; 2006.

Диссертация апробирована 12 июля 2007 г. на секции «Космическая физиология и биология» учёного совета ГНЦ РФ - ИМБП РАН, протокол №7.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, анализа состояния проблемы (глава 1), описания условий, материалов и методов исследования (глава 2), результатов исследований (глава 3) и их обсуждения (глава 4), выводов, списка литературы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу и 10 рисунков. Список использованной литературы содержит 96 отечественных и 102 зарубежных источника.     

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для решения поставленных задач было проведено 19 серий исследований, в каждой из которых принимали участие по 6-8 здоровых мужчин. Обследуемые для участия в испытаниях были отобраны специальной врачебной экспертной комиссией (ВЭК) и давали информированное добровольное согласие для участия в экспериментах. Программа экспериментов была одобрена Комиссией по биомедицинской этике ГНЦ РФ - ИМБП РАН.

Таблица 1. Общий объем проведенных исследований

Число серий

Характер воздействия

Количество обследованных

1

2% водная нагрузка (ВН)

18

6

ВН и прием десмопрессина (таблетка, раствор, гель) в дозе 0.2 мг перорально, сочетано и раздельно с водной нагрузкой

36

5

ВН и прием десмопрессина (раствор, гель) в дозе 0.04 мг и 0.02 мг, раздельно с водной нагрузкой (контроли - гель без препарата и водная нагрузка)

35

2

ВН и прием десмопрессина (таблетка) или солевой добавки перорально при обычной двигательной активности

14

4

Ортостатическая проба после 12-час АНОП (-15°), с предварительным приёмом: 1) 1 л жидкости с Д (0,1 мг); 2)Д+СД; 3) только СД

24

1

Изучение циркадианных изменений параметров водно-солевого обмена

10

19

Итого

137

Контроль циркадианных изменений параметров водно-солевого обмена у здорового человека. Использовались данные, полученные в лаборатории «Метаболизм и иммунитет» ГНЦ РФ – ИМБП РАН, в ходе обследования 10 здоровых лиц, находящихся в условиях обычного режима питания, водопотребления и двигательной активности. Сбор проб мочи и крови осуществлялся каждые 4 часа в течение суток. Для целей данного исследования анализировали данные, полученные за период от 8 до 12 часов.

Водно-нагрузочная проба. Специфическое действие вводимого препарата изучали, используя методику подавления секреции эндогенного АДГ с помощью водной нагрузки в объеме 2% к весу тела. Показано, что введение воды в таком объеме является достаточным для полного подавления секреции эндогенного вазопрессина и способствует развитию максимального водного диуреза [Григорьев А.И., Носков В.Б., 1979; Наточин Ю.В., 1993].

Водную нагрузку проводили утром натощак после водной депривации в течение 12 ч, в условиях обычной двигательной активности. После опорожнения мочевого пузыря и взвешивания у обследуемого отбиралась фоновая проба венозной крови, после чего он за 10-15 мин выпивал охлажденную до комнатной температуры кипяченую воду из расчета 20 мл на 1 кг веса его тела (2% водная нагрузка).

Фракционный сбор мочи осуществлялся в течение первых четырех часов через каждые 30 мин (4 порции), и через 1 час (2 порции), затем по потребности. Пробы венозной крови отбирались через 1 и 3 часа после приема нагрузки.

Увеличение диуреза в условиях водной пробы, при нормальной работе почек и системы водно-солевого регулирования связано только с резким подавлением секреции эндогенного АДГ и обусловленного этим снижения водной проницаемости канальцев нефрона. Поэтому основными критериями оценки водной нагрузки были: выведение жидкости почками за 2 и 4 часа пробы (в % от введенного объема жидкости); величина максимального водного диуреза (V/t, мл/мин); наибольшая величина клиренса осмотически свободной воды (СH3O = V/t - Cosm), или наибольшая величина реабсорбция осмотически свободной воды (TcH3O= Cosm-V/t); осмолярность плазмы крови [Григорьев А.И., Наточин Ю.В., 1979; Наточин Ю.В., 1993].

Экспериментальные серии с приёмом препаратов АДГ в условиях обычной двигательной активности. Приём десмопрессина (таблетка, раствор, гель), в различных сериях эксперимента осуществлялся, сочетано с ВН или отдельно от неё, когда обследуемые получали препарат за 60 минут до выпивания ВН. Доза препарата составляла 0,2 мг, 0,1 мг, 0,04 мг, 0,02 мг. В отдельных случаях использовалась солевая добавка (СД) представляющая собой приёмом 9 г хлорида натрия. Схема сбора проб биологического материала была идентичной во всех исследованиях и соответствовала таковой для серии с ВН. К качестве плацебо использовался гель без десмопрессина.

Экспериментальные серии с приёмом препаратов АДГ в ходе эксперимента с 12 часовым АНОП с углом наклона тела -15°. Обследуемые принимали фуросемид для форсированного сброса жидкости [Носков В.Б., 1998] и затем в течение 12 часов находились в АНОП-15°. (табл. 2).

Таблица 2. Схема-циклограмма основных манипуляций и исследований во время экспериментов с АНОП

1 серия (Контроль)

2 серия

3 серия

4 серия

Фуросемид

Фуросемид

Фуросемид

Фуросемид

АНОП

АНОП

АНОП

АНОП

Ж

Ж+Д

Ж+Д+СД

Ж+СД

Ортопроба

Ортопроба

Ортопроба

Ортопроба

Примечания: АНОП – антиортостатическое положение в течение 12 часов с углом наклона головного конца - 150; Ж – прием 1л жидкости; Д – десмопрессин в дозе 0,1 мг; СД – солевая добавка (9 г хлорида натрия).

После завершения 12 часового периода АНОП обследуемые подвергались пробе с ортостатическим воздействием. Критериями досрочного (ранее, чем через 20 минут) прекращения ортопробы являлись субъективные ощущения обследуемых (по его запросу), снижение систолического АД ниже 90 мм рт. ст., изменения ЧСС - ниже 40 уд/мин или выше 120 уд/мин, выраженные вегетативные реакции (бледность, потливость). За 2,5 часа до проведения ортопробы, в зависимости от серии исследования, обследуемые получали 1 литр жидкости вместе с препаратами (десмопрессин и/или солевая добавка).

Инструментальные методы. Для неинвазивного определения объёма жидкостных сред организма в ходе экспериментов в условиях антиортостаза использовали прибор для регионарной биоимпедансометрии, имеющий 9 электродов и позволяющий исследовать динамику жидкостных сред в различных сегментах тела [Медтех., 2007]. В эксперименте этот прибор был использован для оценки роли регионального перераспределения жидкостных сред при медикаментозной профилактике в виде приема препаратов, обладающих антидиуретическим действием (водно-солевая добавка, десмопрессин). Ранее исследования с использованием биоимпедансометрии были проведены в ряде наземных модельных экспериментов и в условиях реальных космических полетов на МКС [Носков В.Б., Ларина И.М., 2004; Носков В.Б., Моруков Б.В, 2005].

Аналитические методы. В образцах сыворотки крови и мочи обследуемых измерялись: концентрация электролитов (натрий и калий) - ионоселективными электродами на анализаторе Easy LyteQS («Medica», США), осмолярность гигроскопическим методом на анализаторе «Varpo™» (Wescor, США).

Математические методы. Количественная оценка экскреторной функции почек производилась с помощью общепринятых приёмов, методов и формул [Урбах В.Ю, 1975]. Обработка выполнялась непараметрическими методами статистики с использованием пакета программ Statistica. О достоверности различий судили по U критерию Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ



Скачать документ

Похожие документы:

  1. Cначала будет кризис в Америке, а потом ведьм начнут жечь на Красной площади. Часть 1 Интервью с Михаилом Хазиным

    Интервью
    Интервью с Михаилом Хазиным. /daily/23293/29523/  — Со времени выхода вашей книги «Закат империи доллара и конец Pax Americana» прошло достаточно много времени, за которое американская экономика продемонстрировала признаки выздоровления:
  2. Госдума РФ мониторинг сми 18 20 ноября 2006 г

    Закон
    11. 00 , Андреева Екатерина, 1:00 18 РОССИЯ, ВЕСТИ, 17.11. 00 , Выходцева Елена, 11:00 18 РОССИЯ, ВЕСТИ, 17.
  3. Что бы ни говорили, разведка это первая древнейшая профессия

    Документ
    Слово "разведчик" окружено уважением и почитанием, слово "шпион" - всеобщим презрением. Задачи, цели и техника их работы порой одинаковы, разница в общественном, политическом и эмоциональном восприятии этих терминов.
  4. Преступление века

    Документ
    То, что Сталин был убит, теперь признают даже многие законченные антисталинисты. Гораздо больше споров о том, зачем это было сделано. «Либеральные» шулера от истории пытаются свести все к банальной борьбе за власть.
  5. Демин В. Н. – Загадки русского Севера

    Документ
    Новая работа развивает идеи предыдущей книги автора - "Тайны русского народа". С привлечением новых научных и культурологических данных здесь продолжено дальнейшее обоснование концепции Полярного происхождения человечества

Другие похожие документы..