Поиск

Полнотекстовый поиск:
Где искать:
везде
только в названии
только в тексте
Выводить:
описание
слова в тексте
только заголовок

Рекомендуем ознакомиться

'Документ'
Навчальна програма підготовки альпіністів для спортивних секцій та спортивних клубів, включаючи альпіністські та гірські клуби, для всіх альпіністськ...полностью>>
'Автореферат'
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ и Российско...полностью>>
'Доклад'
Количество общеобразовательных учреждений, внедривших в практику методические рекомендации Минобрнауки России от 27 апреля 2007 г. № 03-898 (“Методиче...полностью>>
'Программа'
Ощущения как непосредственная связь с миром, рецепторная и рефлекторная теории ощущений. Критика закона специфических энергии И. Мюллера. Основные хар...полностью>>

Молекулярные основы канцерогенеза

Главная > Документ
Сохрани ссылку в одной из сетей:

Молекулярные основы канцерогенеза

Разделы: Признаки трансформированной клетки

Теории возникновения рака

Обратная транскрипция

Особенности вирусных онкогенов.

Онкогены м антионкогены

Апоптоз

Признаки трансформированной клетки

1. Неконтролируемое деление.

ПРИЧИНЫ:

Искажен клеточный цикл.

Продолжителен S-период.

Стадия G2 сведена к минимуму.

Клетка вступает в митоз не готовой.

ПОСЛЕДСТВИЯ:

Нарушения при расхождении хромосом.

Высокая потребность в энергии.

При этом в злокачественных клетках гликолиз (идущий без кислорода) превалирует над окислительным фосфорилированием.

2. Клетки перестают узнавать друг друга.

ПОСЛЕДСТВИЯ:

Происходит утрата контактного торможения.

Это связано с изменением мембранных белков - белков-рецепторов и пр.

Нарушается адгезия (прилипание к поверхности).

3. Раковые клетки не дифференцированы.

Теории возникновения рака

До 70-х годов существовало три теории рака:

1. Канцерогенная теория

Известны профессиональные раковые заболевания: рак кожи у трубочистов, рак губы у кровельщиков и пр.

Бензпирен - первый описанный канцероген.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ: канцерогены - это вещества, повышающие частоту возникновения рака.

Но в экспериментах с канцерогенами не все животные заболевали.

2. Генетическая теория

Появилась в 30-х годах. У лабораторных мышей известны высоко- и низко раковые лабораторные линии

3. Вирусная теория

В молоке мышей был найден "фактор молока" (вирус Битнера).

Объединение всех этих теорий произошло в 50-х годах.

Отечественный ученый Лев ЗИЛЬБЕР высказал гипотезу, что причиной рака может быть вирус, который становится геном.

Обратная транскрипция

Обратная транскрипция - это синтез ДНК по матрице РНК.

Обратную транскрипцию обнаружили в 1970 г. Темин, Балтимор, Дульбеко, работавшие с вирусом саркомы Рауса (ВСР). Этот вирус вызывает саркому у кур. Это онко-рна-вирус (oncoRNA) - относится к ретро вирусам.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ: ретровирусы - это РНК-содержащие вирусы, в жизненный цикл которых входит стадия образования ДНК обратной транскриптазой и внедрение ее в геном клетки хозяина в форме провируса.

Предпочтительного места внедрения провируса в геном нет.

Это позволяет отнести его к мобильным генетическим элементам.

СТРОЕНИЕ:

В состав ретровируса входит две идентичные молекулы РНК.

На 5'-конце имеется СAP,

На 3'-конце - поли А-хвост.

Фермент - обратную транскриптазу вирус "носит" c собой.

Геном ретровируса (вирусная РНК) содержит 4 гена:

str 5 PBS gag env U3 str3

5’ СAPI-------I-------I--------I-----------I---------I-------I-------I--------I------Ipoly A хвост 3’

U5 pol oncv

1. gag - белок нуклеоида,

2. pol - обратная транскриптаза,

3. env - белок капсида (оболочки),

4. oncv - онкоген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки.

str5 = str3 - (short terminal repeat) идентичный короткий концевой повтор

различный лишь местом расположения – один на 5’-конце,

другой на 3’–конце;

U5, U3 - уникальные последовательности (U5 - 80 н., U3 - 200 н.);

PBS ( primer binding site) - участок связывания затравки.

ЭТАПЫ РЕАЛИЩАЦИИ ИНФОРМАЦИИ РЕТРОВИРУСА В КЛЕТКЕ :

1. На последовательность РВS (primer binding site) - участок связывания затравки садится (за счет комплементарности) tРНК и служит затравкой для синтеза ДНК обратной транскриптазой.

Рисунок и материал из: /education/biology/molbiol/Lecture19

2. К 3’ концу tРНК (которая выполняет роль праймера) в направлении 5’-3’ синтезируется небольшой кусок ДНК, снимая информацию с последовательностей

вирусного РНК генома str 5 и U5 .

3. Обратная транскриптаза, обладая еще и активностью РНК-азы Н, удаляет tРНК в гибриде с ДНК,

4. а за счет полной идентичности str3 и str5 этот только что синтезированный одноцепочечный участок ДНК взаимодействует с 3'-концом этой же, но чаще

второй молекулы РНК, которая служит матрицей для продолжения синтеза цепи ДНК

5. Затем РНК-матрица уничтожается

6. и по образовавшейся цепи ДНК строится комплементарная ей цепь

для встраивания в геном клетки .

ВАЖНЫЕ ПРИМЕЧАНИЯ:

Образованная молекула ДНК длиннее РНК.

Она содержит LTR (на длину последовательности U5).

В форме провируса она находится в геноме клетки хозяина.

При митозе и мейозе передается дочерним клеткам и потомкам.

Для экспрессии вирусных генов нужен толчок:

канцерогены, изменения метаболизма в клетке хозяина, стресс.

Особенности вирусных онкогенов

Большинство изученных вирусных онкогенов кодируют протеинкиназу, фермент, который фосфорилирует белки, как правило, это - тирозиновая протеинкиназа.

В клетке есть собственные протеинкиназы, в том числе и тирозиновая,

но гораздо более активны сериновая и треониновая.

Гены, кодирующие клеточные протеинкиназы, обозначают oncc, вирусные - oncv. oncc - клеточные гены, работающие в дифференцированных клетках.

oncc имеют интроны, oncv - не имеют.

Роль oncv

1. либо добавляет тирозиновую протеинкиназу - и сказывается дозовый эффект гена тирозиновой протеинкиназы,

2. либо, по сравнению с клеткой, не имеющей oncv, клетка, его имеющая, фосфорилирует тирозин, а не серин или треонин, как обычно, то есть происходит смена мишени.

В первую очередь это касается белков, присутствующих в клетке в большом количестве. Это

белки цитоскелета (что приводит к нарушению адгезии),

мембранные белки (приводит к нарушению контактного торможения),

гистоны (нарушение регуляции, компактизации, облегчение репликации ДНК).

ПРОИСХОЖДЕНИЕ РЕТРОВИРУСОВ

Ретровирусы, скорее всего, возникли в результате внедрения мобильных элементов в непосредственной близости от oncc генов. В дальнейшем oncc превратился в oncv, а клеточная полимераза - в обратную транскриптазу.

Вирус начал самостоятельную жизнь.

Стадия провируса говорит о его клеточном происхождении.

Рак - болезнь генома

В медицине рак - это злокачественная опухоль только эпителиальных тканей.

Метастазы - возникающие опухоли в районе удаления от исходной опухоли.

Одним из путей активации oncc является такая перестройка генома, в результате которой рядом с онкогеном появляется новый регуляторный элемент, обеспечивающий его более активную транскрипцию.

Другой путь - структурная мутация в протоонкогене, т.е. нормальном клеточном гене, способном превратиться в онкоген.

Антионкогены (гены - супрессоры опухолей) и онкогены

Существуют антионкогены, или гены - супрессоры опухолей, подавление активности которых приводит к развитию опухолей.

Природа белковых продуктов онкогенов и антионкогенов чрезвычайно разнообразна. К онкогенам относят

некоторые гены белков - факторов роста, а также

гены рецепторов факторов роста.

Перепроизводство факторов роста или нарушение структуры их рецепторов может привести к более частому делению клеток.

Изменения в генах, кодирующих белки - передатчики сигналов от рецепторов к ядру клетки, в основном, протеинкиназы различной специфичности, а также изменения экспрессии генов, ответственных за белковые факторы транскрипции, могут превратить нормальную клетку в раковую.

Подавление активности генов, ответственных за рост и размножение клеток, осуществляется белковыми продуктами генов - супрессоров опухолей.

Гены – потенциальные супрессоры опухолей

Циклины и циклинзависимые протеинкиназы

Так, ключевая роль в разрешении на переход из одной фазы клеточного цикла в другую принадлежит белкам - циклинам.

Только находясь в комплексе с циклинами,

циклинзависимые протеинкиназы

способны фосфорилировать белки-мишени, необходимые для перехода в следующую фазу клеточного цикла.

Апоптоз

Специальные белки сканируют ДНК перед репликацией на предмет выявления нерепарированных повреждений. Если ДНК не проходит тест, то включаются системы реализации "запрограммированной смерти" - апоптоза, в результате чего разрушаются жизненно важные структуры клетки, в том числе хромосомы и цитоскелет.

Апоптоз определяется большим числом генов, центральное место среди которых занимает ген, кодирующий белок с молекулярным весом 53 кДа, - ген p53.

Этот ген поврежден в 50% всех опухолей человека. Когда он выведен из строя, клетки с поврежденной (мутантной) ДНК перестают выбраковываться и в них происходит накопление новых мутаций, которые могут затрагивать как протоонкогены, так и гены-супрессоры опухолей.

ФОН ДЛЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО ПРЕВРАЩЕНИЯ КЛЕТКИ:

Возраст организма

Как правило, рак развивается у людей пожилого и старого возраста.

Это связано с тем, что мутации возникают случайно - и вероятность накопления в клетке необходимого для злокачественного превращения набора измененных

генов увеличивается с годами.

Количество накопленных мутаций

Посчитано, что для злокачественного перерождения в среднем в клетке человека должно накопиться 10 независимых мутаций, касающихся онкогенов и генов - супрессоров опухолей.



Скачать документ

Похожие документы:

  1. Учебно-методический комплекс дисциплина: молекулярная биология и медицинская генетика специальность общая медицина

    Учебно-методический комплекс
    Силлабус по молекулярной биологии и генетике разработан в соответствии с рабочей программой профессором, д.м.н. Куандыковым Е.У., доцентом, к.б.н. Альмухамбетовой С.
  2. Патофизиология злокачественных опухолей. Канцерогенез

    Документ
    Проблема опухолевого роста является одной из центральных в современной медицине. Важность ее объясняется, во-первых, тем, что по данным Международного агентства по изучению рака (Лион, Франция) в 2 году в мире было зарегистрировано
  3. Патоморфологические признаки и морфологическая классификация цирроза. Этиологическая классификация цирроза

    Документ
    Цирроз печени Патоморфологические признаки и морфологическая классификация цирроза. Этиологическая классификация цирроза. Клини­ко-морфологическая характеристика важнейших типов цирроза.
  4. Учебно-методический комплекс дисциплина: молекулярная биология и медицинская генетика специальность стоматология

    Учебно-методический комплекс
    Силлабус по молекулярной биологии и генетике разработан в соответствии с рабочей программой профессором, д.м.н. Куандыковым Е.У., доцентами, к.м.н Нуртаевой К.
  5. Пояснительная записка 4 Примерный план подготовки 5 Содержание программы 10 Квалификационные требования к врачу-патологоанатому 40 Информационная часть 41

    Пояснительная записка
    Доцент кафедры патологической анатомии учреждения образования «Белорусский государственный медицинский университет», кандидат медицинских наук, С.А.Гузов

Другие похожие документы..