Поиск

Полнотекстовый поиск:
Где искать:
везде
только в названии
только в тексте
Выводить:
описание
слова в тексте
только заголовок

Рекомендуем ознакомиться

'Документ'
Симпозиум продолжает традиции татарстанско-американских научных конференций по вопросам сотрудничества в образовании, проводимых в Казани с конца 90-...полностью>>
'Автореферат'
Защита состоится «8» октября 2010 г. в 14-00 на заседании диссертационного совета ДМ 212.025.06 при Владимирском государственном университете по адре...полностью>>
'Решение'
Коренными вопросами всех обществ, начиная с распада первобытных общин, были вопросы собственности и власти. До настоящего времени вся политика и экон...полностью>>
'Сказка'
Диплом синюшно-серый, из троек куст колючек. Откуда вонь от серы? – Дедули милый внучек. Галопом мерин сивый обскачет всю дубраву, Дубы, берёзы, ивы ...полностью>>

Белки составляют основу жизнедеятельности всех организмов, известных на нашей планете

Главная > Документ
Сохрани ссылку в одной из сетей:

Предисловие

Белки составляют основу жизнедеятельности всех организмов, известных на нашей планете. Это сложноорганизованные орга–нические молекулы, которые имеют большую молекулярную массу и представляют собой биополимеры, состоящие из аминокислот. К биополимерам клетки также относятся нуклеиновые кислоты – ДНК и РНК, которые являются результатом полимеризации нуклеотидов.

Метаболизм белков и нуклеиновых кислот включает их синтез из структурных компонентов аминокислот и нуклеотидов соответ–ственно и распад до указанных мономеров с последующей их деградацией до конечных продуктов катаболизма - СО2, Н2О, NН3, мочевой кислоты и прочих.

Эти процессы химически сложно организованы и практически не существует альтернативных обходных путей, которые могли бы нормально функционировать при возникновении нарушений метаболизма. Известны наследственные и приобретенные заболевания, молекулярной основой которых являются изменения обмена аминокислот и нуклеотидов. Некоторые из них имеют тяжелые клинические проявления, но, к сожалению, в настоящее время не существует эффективных методов их лечения. Речь идет о таких заболеваниях, как подагра, синдром Леша-Нихана, ензимопатии аминокислотного обмена. В связи с этим детальное изучение обмена аминокислот и нуклеотидов в норме и их возможных нарушений имеет большое значение для формирования арсенала теоретических знаний, необходимых в практической деятельности врача.

При написании конспекта лекций «Метаболизм аминокислот и нуклеотидов» авторы не ставили перед собой задачу подробно описать все химические процессы и превращения аминокислот и нуклеотидов, которые любознательный студент может найти в любом учебнике по биохимии. Основной задачей было изложить материал так, чтобы сложные биохимические реакции воспринимались легко, доступно, понятно, с выделением главного. Для «сильных» студентов материалы лекций могут стать отправным пунктом в последующем, более глубоком изучении биохимических превращений. Для тех, кому биохимия не стала любимым предметом, лекции помогут сформировать основу биохимических знаний, необходимых при изучении клинических дисциплин. Авторы выражают надежду, что предлагаемый конспект лекций станет для студентов добрым помощником на пути к их будущей профессии.

Лекция 1

Тема. Метаболизм аминокислот: общие пути метаболизма. Синтез мочевины

План

1 Пути превращения аминокислот в тканях.

2 Трансаминирование аминокислот.

3 Дезаминирование аминокислот. Непрямое дезаминирование.

4 Декарбоксилирование аминокислот.

5 Обмен аммиака. Биосинтез мочевины. Некоторые клинические аспекты.

1 Пути превращения аминокислот в тканях

Аминокислоты - основной источник азота для организма млекопитающих. Они являются связующим звеном между процессами синтеза и распада азотсодержащих веществ, в первую очередь белков. За сутки в организме человека обновляется до 400 г белка. В целом период распада всех белков организма человека составляет 80 суток. Необратимо распадается четвертая часть белковых аминокислот (около 100 г). Эта часть возобновляется за счет пищевых аминокислот и эндогенного синтеза - синтеза заменимых аминокислот.

В клетках постоянно поддерживается определенный стационарный уровень аминокислот - фонд (пул) свободных аминокислот. Этот фонд обновляется за счет поступления аминокислот и используется для синтеза биологически важных химических компонентов клетки, т.е. можно выделить пути поступления и использования клеточного пула аминокислот.

Пути поступления свободных аминокислот, образующих аминокислотный фонд в клетке:

1 Транспорт аминокислот из внеклеточной жидкости - транспортируются аминокислоты, которые всасываются в кишечнике после гидролиза пищевых белков.

2 Синтез заменимых аминокислот - в клетке из промежуточных продуктов окисления глюкозы и цикла лимонной кислоты могут синтезироваться аминокислоты. К заменимым аминокислотам относятся: аланин, аспарагиновая кислота, аспарагин, глутаминовая кислота, глутамин, пролин, глицин, серин.

  1. Внутриклеточный гидролиз белков - это основной путь поступления аминокислот. Гидролитическое расщеп–ление тканевых белков катализируют лизосомальные протеазы. При голодании, онкологических и инфекцион–ных заболеваниях этот процесс усиливается.

Пути использования аминокислотного фонда:

1) Синтез белков и пептидов - это основной путь потребления аминокислот - 75-80% аминокислот клетки идет на их синтез.

2) Синтез небелковых азотсодержащих соединений:

- пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов;

- порфиринов;

- холина;

- креатина;

- меланина;

- некоторых витаминов и коферментов (НАД, КоА, фолиевая кислота);

- биогенных аминов (гистамин, серотонин);

- гормонов (адреналин, тироксин, трийодтиронин);

- медиаторов (норадреналин, ацетилхолин, ГАМК).

3) Синтез глюкозы с использованием углеродных скелетов гликогенных аминокислот (глюконеоге–нез).

4) Синтез липидов с использованием ацетильных остатков углеродных скелетов кетогенных аминокислот.

5) Окисление до конечных продуктов обмена (СО2, Н2О, NH3) - это один из путей обеспечения клетки энергией - до 10% общих энергетических потребностей. Все аминокислоты, которые не используются в синтезе белков и других физиологически важных cоединений, подвергаются расщеплению.

Существую общие и специфические пути метаболизма аминокислот. К общим путям катаболизма аминокислот относятся:

1) трансаминирование;

2) дезаминирование;

  1. декарбоксилирование.

2 Трансаминирование аминокислот

Трансаминирование аминокислот - основной путь дезаминирования аминокислот, который происходит без образования свободного NH3. Это обратимый процесс переноса NH2–группы с аминокислоты на –кетокислоту. Процесс открыли А.Е. Браунштейн и М.Б. Крицман (1937).

В трансаминировании могут принимать участие все аминокислоты, кроме треонина, лизина, пролина и гидроксипролина.

Реакция трансаминирования в общем виде выглядит следующим образом:

СООН СООН СООН СООН

НС — NH2 + C = O C = O + НС — NH2

R1 R2 R1 R2

аминокислота -кетокислота

Ферменты, которые катализируют реакции этого типа, называются аминотрансферазами (трансаминаза–ми). В организме человека функционируют аминотрансфе–разы L–аминокислот. Акцептором аминогруппы в реакции являются -кетокислоты – пируват, оксалоацетат, -кето–глутарат. Наиболее распространенные аминотрансферазы – АлАТ (аланинаминотрансфераза), АсАТ (аспартатамино–трансфераза), тирозинаминотрансфераза.

Реакция, которую катализирует фермент АлАТ, представлена ниже:

СООН СООН CООН СООН

│ │ АлАТ │ │

НСNH2 + C = O C = O + HCNH2

│ │ │ │

CH3 CH2 CH3 CH2

АлаПВК

CH2 CH2

│ │

COOH COOH

-кетоглутарат глу

Реакцию, которую катализирует фермент АсАТ, схематически можно изобразить следующим образом:

Асп + -кетоглутарат Оксалоацетат + Глу.

Кофермент трансаминаз – пиридоксальфосфат (В6) – входит в состав активного центра фермента. В процессе трансаминирования кофермент выполняет роль перенос–чика аминогруппы, и происходит взаимопревращение двух коферментных форм ПАЛФ(пиридоксаль–5–ф) и ПАМФ (пиридоксамин–5–ф):

+ NH2–группа

ПАЛФ ПАМФ.

- NH2–группа

Трансаминирование активно протекает в печени. Это позволяет регулировать концентрацию любых амино–кислот в крови, в том числе и поступивших с пищей (за исключением тре, лиз, про). Благодаря этому оптимальная смесь аминокислот переносится с кровью во все органы.

Некоторые клинические аспекты

В ряде случаев может происходить нарушение трансаминирования аминокислот:

1) при гиповитаминозе В6;

2) при лечении туберкулеза антагонистами трансами–аз – фтивазидом и его аналогами;

3) при голодании, циррозе и стеатозе печени наблюда–ется недостаток синтеза белковой части трансами–наз.

Для диагностики имеет значение определение активности аминотрансфераз в плазме крови. При патологических состояниях происходит усиление цитолиза в том или ином органе, что сопровождается повышением активности этих ферментов в крови.

Отдельные трансаминазы находятся в различных тканях в неодинаковом количестве. АсАТ больше в кардиомиоцитах, печени, скелетных мышцах, почках, поджелудочной железе. АлАТ – в рекордном количестве в печени, в меньшей степени - в поджелудочной железе, миокарде, скелетной мускулатуре. Следовательно, повышение активности АсАТ в крови более характерно для инфаркта миокарда (ИМ), а повышение активности АлАТ может свидетельствовать о цитолизе в гепатоцитах. Так, при остром инфекционном гепатите в крови активность АлАТ > АсАТ; но при циррозе печени - АсАТ > АлАТ. Незначительное повышение активности АлАТ имеет место также при ИМ. Поэтому определение активности сразу двух трансаминаз является важным диаг–ностическим тестом. В норме соотношение активностей АсАТ/АлАТ (коэффициент де Ритиса) составляет 1,330,42. При ИМ величина этого коэффициента резко возрастает, у больных инфекционным гепатитом, напротив, происходит снижение этого показателя.

3 Дезаминирование аминокислот. Непрямое дезамини–рование

С трансаминированием тесно связан процесс окислительного дезаминирования, в результате которого происходит отщепление NH2 -группы с образованием NH3, Н2О и -кетокислоты. Дезаминирование аминокислот наиболее активно происходит в печени и почках.

Процесс катализируют ферменты оксидазы, кото–рые являются флавопротеинами. Существуют оксидазы L- и D-аминокислот. Оксидазы L–аминокислот ФМН–зависи–мые, D-аминокислот ФАД–зависимые.

Реакцию окислительного дезаминирования L-ами–нокислот схематически можно представить следующим образом:

ФМД ФМН·Н+ Н2О NH3

L–АК L–иминокислота -кетокислоты.

В организме человека активность оксидаз аминокислот крайне низкая.

Наиболее активно в клетках происходит окислительное дезаминирование L–глутаминовой кислоты:

НАД НАДН·Н+ Н2О

L–глутамат L–иминоглутарат -КГ + NH3.

1 2

1 - Глутаматдегидрогеназа (может использовать как НАД+, так и НАДФ+);

2 - Эта стадия протекает неферментативно.

Схематически общее уравнение реакции (эта реакция обратима):

L-Глу + НАД + Н2О -КГ + НАДН·Н+ + NH3

L–глутаматдегидрогеназа – фермент, катализирую-щий эту реакцию, который имеет высокую активностью и широко распространен в тканях млекопитающих.

Глутаматдегидрогеназа печени – регуляторный фермент, который локализован в митохондриях. Активность этого фермента зависит от энергетического статуса клетки. При дефиците энергии реакция происходит в направлении образования -кетоглутарата и НАДН.Н+, которые направляются в ЦЛК и окислительное фосфо–рилирование соответственно. В результате происходит усиление синтеза АТФ в клетке. Поэтому для глутамат–дегидрогеназы ингибиторы – АТФ, ГТФ, НАДН, а активатор – АДФ.

Большинство аминокислот дезаминируются путем не–прямого дезаминирования – это процесс сопряжения 2 ре–акций:

1) трансаминирование с образованием глутамата;

2) глутаматдегидрогеназная реакция.

аминокислота -КГ НАДН·Н+

NH3 1 2 NH3

-кетокислота Глутамат НАД

В этом случае биологический смысл трансаминирования (1) состоит в том, чтобы собрать аминогруппы всех распадающихся аминокислот в виде аминокислоты одного вида - глутамата. Далее глутаминовая кислота транспортируется в митохондрии, где подвергается окислительному дезаминированию под действием глутаматдегидрогеназы (2).

Наиболее активно непрямое дезаминирование происходит в печени. Здесь образующийся NH3 поступает в цикл мочевинообразования для обезвреживания.

Направленность равновесных процессов трансами–нирования, непрямого дезаминирования во многом зависит от наличия и концентрации аминокислот и -кетокислот. При избытке аминного азота усиливается превращение аминокислот в соответствующие кетокислоты с последую-щей их энергетической и пластической утилизацией.

4 Декарбоксилирование аминокислот

Это процесс отщепления карбоксильной группы, которая находится в -положении аминокислоты, с образо-ванием аминов и СО2. В результате декарбоксилирования аминокислот образуются:

  1. биогенные амины (гистамин, дофамин, тирамин, –аминомасляная кислота - ГАМК и др).

Например:

СООН СН2NH2

СНNH2 СО2 СН2

СН2 СН2

СН2 СООН

СООН

Глу ГАМК

Декарбоксилирование аминокислот с образованием биогенных аминов наиболее активно происходит в печени, мозге и хромаффинной ткани.

2) продукты «гниения белков в кишечнике», которые являются результатом декарбоксилирование ами–нокислот под действием микрофлоры кишечника. Из аминокислот образуются токсические продукты, например:

-СО2
лизин кадаверин

-СО2

орнитин путресцин

Всего в организме человека образуется более 40 различных аминов. Усиление синтеза аминов наблюдается при гипоксии и голодании. Местное увеличение синтеза, освобождение и инактивации катехоламинов, гистамина и серотонина свойственно очагам воспаления.

Злокачественные опухоли апудоцитарного проис–хождения, находящиеся в кишечнике, бронхах, поджелу–дочной железе, могут синтезировать большое количество серотонина (используя для этой цели до 60% суточной потребности триптофана).

Биогенные амины инактивируются под действием окислительных ФАД–зависимых ферментов - моноамино–оксидаз (МАО). Происходит окислительное дезаминиро–вание аминов до альдегидов.

O

R–CH2–NH2 + ФАД + Н2О  R–CH + NH3 + ФАДН2

Продукты дезаминирования биогенных аминов – альдегиды – окисляются до органических кислот с помощью альдегиддегидрогеназ. Эти кислоты экскрети–руются с мочей или подвергаются дальнейшей окисли–тельной деградации. Кроме того, в деградации катехолами-нов принимает участие катехол–О–метилтрансфераза.

Некоторые клинические аспекты

В условиях блокады МАО (при терапии антидеп–рессантами) снижается способность разрушать амины. В этом случае организм может стать чувствительным к действию аминов. Например, прием в пищу сыра и употребление некоторых сортов красного вина, которые богаты тирамином, на фоне терапии ингибиторами МАО ведет к гипертензии.

Снижение активности МАО наблюдается при избытке тиреоидных гормонов.

Повышение активности МАО может происходить при авитаминозе В1, т.к. один из продуктов обмена В1 является ингибитором МАО.

5 Обмен аммиака. Биосинтез мочевины. Некоторые клинические аспекты

Аммиак – это один из конечных продуктов обмена азотсодержащих веществ. Это составляющая фракции остаточного азота сыворотки крови (наряду с мочевиной, мочевой кислотой, креатинином, индиканом). В крови концентрация аммиака невелика - 25-40 мкмоль/л. При более высоких концентрациях он оказывает токсическое действие на организм.

Аммиак токсичен, в первую очередь для ЦНС. Токсичность аммиака связана с его способностью нарушать функционирование ЦЛК, т.к. NH3 выводит из ЦЛК –кетоглутарат:

–КГ + NH3 + НАДН.Н+  Глу + НАД+ + Н2О.

В итоге восстановительного аминирования –кето–глутарата происходит снижение активности ЦЛК в клетках ЦНС, что, в свою очередь, угнетает активность аэробного окисления глюкозы. В результате нарушается энергопро–дукция и развивается гипоэнергетическое состояние, т.к. глюкоза – это основной источник энергии для головного мозга.

NH3 образуется в ходе следующих процессов:

1) окислительного дезаминирования аминокислот – это основной путь продукции NH3 ;

  1. дезаминирования биогенных аминов;

  2. дезаминирования пуриновых оснований (аденин, гуанин);

  3. катаболизм пиримидиновых нуклеотидов.

В головном мозге основной источник образования NH3 – дезаминирование АМФ до инозинмонофосфата (ИМФ):

АМФ + Н2О ИМФ + NH3.

Фермент, который катализирует эту реакцию, - аденозиндезаминаза.

Аммиак транспортируется кровью к печени и почкам для обезвреживания в составе аминокислот, среди которых основными являются глутамин, аспарагин, аланин.

Обезвреживание NH3 происходит практически сразу после его образования, т.к. в тканях он сразу же включается в состав аминокислот, главным образом глутамина. Однако для дальнейшей детоксикации и выведения амиака существуют биохимические процессы в печени и почках, которые и являются основными путями обезвреживания NH3.

Выделяют следующие механизмы обезвреживания NH3:

1) восстановительное аминирование –кетоглутарата;

2) образование амидов аминокислот – аспарагина и глутамина;

3) образование аммонийных солей в почках;

4) синтез мочевины.

В тканях аммиак подлежит немедленной нейтрализа–ции. Это достигается путем сочетания процессов (1) и (2).

  1. Восстановительное аминирование –кетоглутарата:

NH3 + –КГ + НАДН.Н+ Глу + НАД + Н2О.

Фермент - глутаматдегидрогеназа

Для этого процесса необходимы значительные концентрации –КГ. Для того чтобы не было перерасхода –КГ и работа ЦЛК не была нарушена, –КГ пополняется за счет превращения ПВК  ОА  –КГ .

2) Образование амидов – это важный вспомогательный механизм обезвреживания NH3 в тканях путем его связывания с Глу или Асп.

Асп + АТФ + NH3 Асн + АМФ + ФФнн

Фермент - аспарагинсинтаза

Глу + АТФ + NH3 Глн + АМФ + ФФнн

Фермент - глутаминсинтаза

Этот процесс наиболее активен в ЦНС, мышцах, почках, печени (для поддержания внутренней концентрации NH3). Главным образом глн является транспортной формой нетоксичного NH3 из мозга, мышц и др. тканей. Глутамин легко проникает через мембрану, т.к. при физиологических значениях рН он не имеет заряда. При физической нагрузке аланин активно транспортирует NH3 от мышц к печени. Кроме того, большое количество аланина содержит кровь, оттекающую из кишечника. Этот аланин также направляется в печень для глюконеогенеза.

3) Глн и асн с током крови попадают в почки, где подвергаются гидролизу с помощью специальных ферментов – глутаминазы и аспарагиназы, которые есть и в печени:

Асн + Н2О  Асп + NH3.

Глн + Н2О  Глу + NH3.

Освободившийся в канальцах почек NH3 нейтрализуется с образованием солей аммония, которые выводятся с мочей:

NH3 + Н++ Сl-  NH4Cl.

4) Синтез мочевины - это основной путь обезвреживания аммиака. На долю мочевины приходится 80% экскретируемого азота.

Процесс образования мочевины происходит в печени и представляет собой циклический процесс, который называется «орнитиновый цикл» (цикл Кребса–Гензелайта).

В цикле принимают участие две аминокислоты, которые не входят в состав белков – орнитин и цитруллин, и две протеиногенные аминокислоты – аргинин, аспарагин.

Процесс включает пять реакций: первые две протекают в митохондриях, остальные - в цитозоле гепатоцитов. Некоторые ферменты мочевинообразования есть в мозге, эритроцитах, сердечной мышце, однако весь набор ензимов есть только в печени.

І реакция – это синтез карбамоилфосфата:

СО2 + NH3 + 2АТФ  NH2–CО–Ф + 2АДФ + Фн.

Фермент - карбамоилфосфатсинтаза І (митохонд–риальный). Существует также карбамоилфосфатсинтаза ІІ (в цитозоле), которая участвует в синтезе пиримидиновых нуклеотидов.

Карбамоилфосфатсинтаза І - регуляторный фермент, для которого активатором является N–ацетилглутамат.

ІІ реакция – включение карбамоилфосфата в циклический процесс. В этой реакции происходит его конденсация с орнитином), в результате чего образуется цитруллин (реакция также происходит в митохондриях).

III реакция - образование аргининосукцината. Это вторая реакция, в которой используется энергия АТФ.

IV реакция - расщепление аргининосукцината с образованием аргинина и фумарата. Последний может поступать в ЦЛК, усиливая его работу. Т.о. это анаплеротическая (пополняющая) реакция для ЦЛК.

V реакция - регенерация орнитина с образованием мочевины.



Скачать документ

Похожие документы:

  1. Каждый человек хоть раз задавался вопросом о происхождении жизни на нашей планете

    Документ
    Каждый человек хоть раз задавался вопросом о происхождении жизни на нашей планете. Вопрос чрезвычайно интересный и загадочный, существует множество теории, каждая из которых имеет своих приверженцев и противников.
  2. И. В. Вишев на пути к практическому бессмертию москва 2002 Человек может и должен стать практически бессмертным. Вашему вниманию предлагается необычная книга

    Книга
    Вашему вниманию предлагается необычная книга. В ней обосновывается принципиально новый, нетрадиционный взгляд на реальную возможность осуществления заветной мечты людей о неограниченно долгой и достойной жизни.
  3. Задачи урока: обобщить имеющиеся у учащихся знания и сформировать понятие о биологии как о комплексной науке, обо всех аспектах живого. Ход урока

    Урок
    Беседа учителя с учащимися о биологии как науке о жизни, о разнообразии живых организмов, их строении, развитии и происхождении, взаимоотношениях со средой обитания и с другими организмами.
  4. Нет ничего прекрасней на этой планете, чем цветок, за исключением, пожалуй, самой Афродиты. Инет ничего важнее на Земле, чем растение (1)

    Документ
    Нет ничего прекрасней на этой планете, чем цветок, за исключением, пожалуй, самой Афродиты. И нет ничего важнее на Земле, чем растение. Настоящая среда обитания человека - это зеленый ковер из трав, устилающий землю-матушку.
  5. Нет ничего прекрасней на этой планете, чем цветок, за исключением, пожалуй, самой Афродиты. Инет ничего важнее на Земле, чем растение (2)

    Документ
    Нет ничего прекрасней на этой планете, чем цветок, за исключением, пожалуй, самой Афродиты. И нет ничего важнее на Земле, чем растение. Настоящая среда обитания человека - это зеленый ковер из трав, устилающий землю-матушку.

Другие похожие документы..