Поиск

Полнотекстовый поиск:
Где искать:
везде
только в названии
только в тексте
Выводить:
описание
слова в тексте
только заголовок

Рекомендуем ознакомиться

'Документ'
По информации в СМИ, в том числе интернет, а также докладам о состоянии окружающей среды собрать информацию о крупной аварии или катастрофе техногенн...полностью>>
'Документ'
Педагогика искусства все настойчивее заявляет о себе как новая область гуманитарного знания. Проблемы художественной дидактики, воспитания и обучения...полностью>>
'Документ'
акад. образования; под ред. А. М. Кондакова, А. А. Кузне# цова. — М. : Просвещение, 008. — 39 с. — (Стандарты второго поколения). — ISBN 978#5#09#019...полностью>>
'Курсовая работа'
Целью данной работы является оценка эффективности поиска сведений в информационно-поисковых системах (ИПС). В качестве исследуемых ИПС были выбраны п...полностью>>

Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные науки – медицине (1)

Главная > Программа
Сохрани ссылку в одной из сетей:

Российская академия наук

Программа фундаментальных исследований Президиума РАН

Фундаментальные наукимедицине

ТЕЗИСЫ ДОКЛАДОВ

Конференция

14-16 декабря 2005 года

Москва, Ленинский проспект, 32а

МОСКВА

Фирма «Слово»

2005

УДК 6+61+615.47+615.012.6

ББК 28.7+52+53

Ф947

Фундаментальные наукимедицине. Материалы конференции. Москва, 1416 декабря 2005 г. – М.: Фирма «Слово», 2005. – 268 с.

В сборник материалов конференции включены тезисы докладов ученых из институтов РАН и организаций академической системы здравоохранения по полученным в рамках Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Фун-даментальные науки – медицине» результатам, представляющим интерес для ученых и специалистов, занимающихся проблемами теории и практики медицины.

Составители

О.Г.Газенко, М.В.Угрюмов, А.А.Макоско, В.М.Михайлов, В.В.Круговых

ISBN 5-900228-59-2

© Российская академия наук, 2005

© Фирма «Слово», 2005

  1. Фундаментальные исследования этиологии и патогенеза ряда распространенных и социально значимых заболеваний

    1. Нейродегенеративные заболевания.

Болезнь Альцгеймера

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СФИНГОМИЕЛИНОВОГО ЦИКЛА В КАЧЕСТВЕ ТЕСТ-СИСТЕМЫ ДЛЯ МОНИТОРИНГА НЕЙРОПРОТЕКТОРОВ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ

А.В. Алесенко, А.Е. Бугрова, Т.А.Воронина, Т.Л.Гарибова, М.А.Шупик

Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН, Москва

ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, Москва

На инъекционной модели болезни Альцгеймера (БА) (интра-церебровентрикулярное введение бета-амилоидного пептида (25–35)) ранее мы показали, что происходит активация сфингомиелинового цикла в отдельных структурах мозга, связанных с поведенческими реакциями и памятью животных. Сфингомиелиновый цикл (СФМ-цикл) представляет собой цепь ферментативных реакций, приводящих к деградации сфингомиелина в структуре клеточных мембран. В результате гидролиза сфингомиелина сфингомиелиназой образуются продукты (церамид и сфингозин), которые являются вторичными мессенджерами и участвуют в проведении сигнала апоптоза, являющегося причиной гибели нейронов. Сигнальная система сфингомиелинового цикла взаимодействует с другими сигнальными системами, такими как система генерации активных форм кислорода, что может приводить к усилению токсического эффекта на клетки мозга цитокинов и бета-амилоидного пептида. При БА, Паркинсона, ишемических инсультах активация СФМ-цикла может представлять важный механизм развития нейродегенеративного процесса. На основании полученных нами данных следует, что препараты, способные ингибировать сфингомиелиназу и снижать уровень церамида в клетках мозга животных, могут быть чрезвычайно перспективными при лечении тех нейродегенеративных заболеваний, при которых активируется СФМ-цикл.

Мы изучили влияние препаратов, которые успешно зарекомендовали себя в качестве нейропротекторов, на параметры СФМ-цикла и пол.

Нами были выбраны мексидол и мемантин. В настоящее время эти препараты широко используются в неврологии для лечения нарушений мозгового кровообращения и в геронтологии для улучшения памяти пациентов, страдающих ее ослаблением или нарушениями. Мемантин относится к неспецифическим ингибиторам глутаматных рецепторов. Препарат целенаправленно используется для лечения больных с признаками деменции Альцгеймеровского типа.

В наших экспериментах препараты вводились крысам внутрибрюшинно однократно, в течение 1, 3 и 5 дней в виде одноразовой дозы. Мексидол вводили в дозах 100 и 200 мг/кг веса животных, а мемантин – 2 мг/кг веса животных. Каждый из этих препаратов вызывал ингибирование сфингомиелиназы и снижение уровня церамида – индуктора апоптоза. Мемантин, так же как и мексидол, проявил антиоксидантные свойства, которые были наиболее отчетливыми при многократных инъекциях препаратов. Самые четкие изменения изучаемых параметров были отмечены в гиппокампе. Данные эксперименты еще более подчеркивают важность открытого нами молекулярного механизма гибели нейронов с участием продуктов СФМ-цикла.

На основании полученных данных в настоящее время разрабатываются схемы комбинированной терапии с использованием мексидола и мемантина. В опытах на крысах-самцах линии Вистар исследовалось влияние мексидола, мемантина и их совместного применения на амнезию условной реакции пассивного избегания, вызванную М-холиноблокатором скополамином. Установлено, что крысы, получавшие скополамин в дозе 1,5 мг/кг (в/б) до обучения условной реакции пассивного избегания в установке Passive avoidance фирмы Lafayette Instrument Co (США) через сутки воспроизводили рефлекс только в 10 % случаев, в то время как в группе контрольных животных на фоне физиологического раствора этот показатель составлял 90 %. Мемантин в дозе 1 мг/кг предупреждал развитие амнезии условного рефлекса пассивного избегания у 20 % животных, а мексидол в дозе 100 мг/кг – у 30 % крыс. При совместном применении препаратов антиамнестический эффект отмечался у 50 % животных, что свидетельствует о суммировании антиамнестических эффектов веществ. Таким образом, полученные результаты предполагают значительно более эффективную терапию при комплексном лечении больных с нейродегенеративными заболеваниями и, возможно, снижение дозы мемантина – дорогостоящего зарубежного препарата фирмы Мерц при комплексном лечении больных отечественным препаратом мексидолом.

Использование системы СФМ-цикла (определение активности сфингомиелиназы и уровней церамида и сфингомиелина) может быть чрезвычайно перспективным для предклинического мониторинга препаратов, предлагаемых для лечения болезни Альцгеймера. Ингибиторы сфингомиелиназы могут рассматриваться в ряду препаратов, перспективных для дальнейшего клинического применения.

Разработка новых лекарственных средств для лечения и предупреждения болезни альцгеймера на основе оригинальных модуляторов активности ионотропных глутаматных рецепторов

С.О. Бачурин, В.В. Григорьев, М. В. Лавров, В.А. Палюлин,

Н.С. Зефиров

Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка

В настоящее время твердо установлено участие глутаматэргической системы ЦНС в развитии целого ряда нейродегенеративных расстройств, в частности болезни Альцгеймера (БА). Так, показано, что в гиппокампе и стриатуме больных БА происходит значительное снижение количества глутаматных рецепторов по сравнению с людьми, не страдающими БА. Таким образом, активация глутаматэргической нейротрансмиссии у больных БА (в частности, АМРА-рецепторов) может представлять интерес как стратегия создания когнитивно-стимулирующих препаратов для терапии БА. С другой стороны, обнаружено, что глутаматные рецепторы играют важную в роль патогенезе БА путем реализации нейротоксического действия бета-амилоидного пептида (АРβ). Таким образом, блокада гиперактивации глутаматных рецепторов (в первую очередь, NMDA-подтипа) АРβ может рассматриваться в качестве нейропротекторной терапии БА. В последние годы различными фармакологическими компаниями ведутся работы по практическому созданию препаратов для лечения БА по обоим указанным направлениям, в частности предложен препарат мемантин (антагонист NMDA-рецепторов) и т.н. АМРАкины – позитивные модуляторы АМРА-рецепторов.

Целью данного проекта на этапе 2005 г. являлось исследование механизма взаимодействия ранее выявленных соединений-лидеров с NMDA- и АМРА-рецепторами электрофизиологическими методами и направленное конструирование новых позитивных модуляторов АМРА-рецепторов на основе данных 3-мерного докинга на «амра-кинный» сайт рецептора. Для достижения этой цели были решены следующие задачи:

1. Был исследован механизм действия соединения-лидера NT1505 на разные подтипы ионотропных глутаматных рецепторов. Эксперименты проводили на свежеизолированных нейронах Пуркинье, выделенных из мозжечка головного мозга крыс в возрасте 12–17 дней, и нейронах коры головного мозга крыс в возрасте 7–9 дней, электрофизиологическим методом patch-clamp в конфигурации «whole cell». Проведенные исследования показали, что циклотиазид (ЦТ) – известный положительный модулятор АМРА-рецепторов – и оригинальный препарат NT1505 влияют на кривые зависимости доза-ответ для каиновой кислоты (КК)- агониста АМРА-рецепторов. Оба соединения вызывают непараллельный сдвиг влево кривой доза-ответ для КК в диапазоне доз последней от 10 до 4000 мкМ. Кривая доза-ответ для КК в присутствии NT1505 была сдвинута левее и выше, чем в присутствии ЦТ, что указывает на большую эффективность NT1505 по сравнению с ЦТ. Для максимальных доз КК (4000 мкМ) средняя потенциация, вызываемая ЦТ, составила 60 % (n=4), в то время как средняя потенциация, вызываемая NT1505, составила 132 % (n=5) (p<0.05). ЕС50 КК для контроля – 140 мкМ, в присутствии циклотиазида – 95 мкМ, а в присутствии NT1505 – 65 мкМ. Максимальный ток в присутствии циклотиазида увеличился в 1.65 раза, а в присутствии NT1505 – в 2.4 раза. Аналогичным, только более эффективным, образом NT1505, так же как и ЦТ, потенциировали токи, вызываемые аппликацией глутамата. Например, 30 мкМ ЦТ вызывал увеличение ответов глутамата в 7.0 раз, а 30 мкМ NT1505 – в 26.9 раз. Сходство действия ЦТ и NT1505 на ответы, вызываемые активацией АМРА-рецепторов различными агонистами в нейронах Пуркинье, позволяет нам предположить, что в основе механизма потенцирующего действия NT1505 на ответы АМРА лежит блокада десенситизации, вызываемая агонистами этих рецепторов. В другой серии экспериментов было исследовано действие NT1505 на токи, вызываемые активацией NMDA-рецепторов нейронов коры головного мозга. Важной особенностью действия NT1505 явилось то, что более эффективно он блокировал токи большей амплитуды, что указывает на неконкурентный механизм блокады NMDA-рецепторов. Таким образом, IC50 для токов различной амплитуды были различны и тем меньше, чем больше были NMDA-активируемые токи. Для максимальных токов в наших экспериментах IC50 =1.5 мкМ.

  1. На основании расчетов взаимодействия ряда соединений с АМРАкинным сайтом АМРА-рецептора методом 3-мерного докинга были синтезированы новые оригинальные соединения. Исследования их активности электрофизилогическим методом patch-clamp показали, что эти соединения обладают рекордной активностью и являются лидерами в этом классе соединений в мире. В поведенческих экспериментах эти соединения также усиливают когнитивные функции у животных в крайне низких дозах (менее 0.01 мг/кг).

В настоящее время происходит патентование перспективных соединений. В последующий период планируется углубленное исследование механизма действия этих веществ на различные подтипы глутаматных рецепторов in vitro и оценка их действия на память и когнитивные функции на поведенческих моделях на лабораторных животных.

РОЛЬ НАРУШЕНИЙ В ОБОНЯТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЕ В ГЕНЕЗЕ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА И РАЗРАБОТКА НА ЭТОЙ ОСНОВЕ НОВЫХ ПОДХОДОВ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ДАННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

Н.В.Бобкова1, Н.И.Медвинская1, И.В.Нестерова1, И.Ю.Александрова1, А.Н.Самохин1, Ю.Г.Гершович1, П.М.Гершович1, И.Э.Лежнева2, Е.М.Жеребкер2, Л.М.Царева2, Б.В.Бахарев1

1) Институт биофизики клетки РАН, Пущино

2) Больница Пущинского научного центра РАН, Пущино

Характерной особенностью болезни Альцгеймера (БА) является длительная бессимптомная фаза ее развития. Это обстоятельство практически исключает возможность исследования механизмов возникновения и ранней диагностики этого заболевания в клинике, и только использование адекватных моделей на животных позволяет решить эти вопросы. Однако подавляющее большинство существующих в настоящее время моделей воспроизводят в основном поздние, а не начальные «доамилоидные» стадии заболевания. На протяжении последних лет нами разрабатывается модель спорадической формы БА на бульбэктомированных (БЭ) мышах. Удаление обонятельных луковиц у животных вызывает специфический нейродегенеративный процесс, сопровождающийся массовой гибелью нейронов в структурах мозга, которые поражаются и при БА. При этом наблюдается возрастание уровня мозгового бета-амилоида, холинергический дефицит и потеря пространственной памяти. Однако в мозге БЭ мышей были обнаружены лишь единичные бляшкоподобные образования, взаимодействующие с моноклональными антителами к бета-амилоиду и окрашиваемые тиофлавином S. По-видимому, это обусловлено особенностями первичной структуры бета-амилоида мышей, отличающегося тремя аминокислотными остатками от структуры человеческого белка и способностью к образованию фибрилл. Поэтому мы исследовали эффекты удаления обонятельных луковиц у морских свинок, первичная структура бета-амилоида которых полностью идентична структуре человеческого бета-амилоида. У БЭ морских свинок наблюдался не только подъем мозгового уровня бета-амилоида, но и многочисленные мозговые экстра- и внутриклеточные депозиты на фоне резкого ухудшения пространственной памяти. Полученные данные явились необходимым звеном в доказательстве валидности модели БА на БЭ животных и важности нарушений в обонятельной системе в генезе БА.

Уникальной особенностью данной модели является наличие бессимптомного периода, когда развитие нейродегенерации сдерживается компенсаторными механизмами, в частности, активацией нейрогенеза. В иммуногистохимических исследованиях установлено, что в мозге БЭ животных через 4 недели после операции усиливается процесс включения бромдиоксиуридина в ДНК нейрональных клеток, что является доказательством активации пролиферативной активности в мозге на фоне нейродегенерации. Эти данные послужили отправной точкой к исследованию возможности предотвращения развития нейродегенерации у БЭ мышей путем трансплантации в их мозг фетальной ткани обонятельной луковицы, для которой характерен нейрогенез в течение всей жизни организма и крайне низка вероятность малигнизации. В результате исследования было обнаружено, что трансплантация в неокортекс эмбриональных клеток способствует восстановлению пространственной памяти у БЭ животных, вызывает в пораженных структурах мозга увеличение клеточной плотности и процент нормально функционирующих нейронов наряду со снижением выраженности таких клеточных патологий как пикноз, кариолизис и цитолиз. Все это позволяет рассматривать трансплантацию фетальных клеток обонятельной луковицы как один из перспективных подходов к лечению БА на основе клеточной терапии.

Для доказательства связи нарушения обоняния и БА была начата работа по изучению состояния обонятельной чувствительности у трансгенных животных линии B6C3-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSEN1)85Dbo, несущих мутированные гены белка-предшественника бета-амилоида и пресенилина1 человека и являющихся общепринятой моделью наследственной формы БА, в сопоставлении с уровнем пространственной памяти в разные возрастные периоды. Было установлено, что Tg(+/-) и контрольные неTg(-/-) животные не различаются пороговой чувствительностью к раствору масляной кислоты на протяжении первых четырех месяцев жизни. Однако уже в 6 месяцев обнаруживается ослабление обонятельной чувствительности только в группе трансгенных животных, выраженность которого нарастает с возрастом. Интересно отметить, что нарушение пространственной памяти у Tg(+/-) мышей впервые обнаруживается только в 8 месяцев. Эти данные свидетельствуют о том, что нарушение обонятельной чувствительности у Tg(+/-) мышей опережает проявление дефицита памяти и может рассматриваться как один из ранних маркеров развития патологического процесса. Возможности использования показателей обонятельной чувствитель-ности к разным запахам для диагностики некоторых форм деменции было посвящено исследование, проводимое совместно с врачами Больницы Пущинского научного центра РАН. Для объективизации этих исследований был разработан подход количественной оценки реакций ЭЭГ на предъявление различных одорантов.

Полученные данные позволяют выдвинуть новое представление об участии обонятельных луковиц в генезе БА. Специфика нарушений обонятельной функции может быть положена в основу разработки ранней диагностики БА, чему и предполагается посвятить дальнейшие исследования.

КАТАЛИТИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ

и других видах нейропатологии

А.Г.Габибов1), Н.А.Пономаренко1), О.М.Дурова2) И.И.Воробьев1), A.А.Белогуров1), И.Н.Куркова1), Г.Б.Телегин3), В.К.Мисиков2), С.В.Сучков2), В.Д.Кнорре1), А.И.Алехин4), Н.Г.Гончаров4)

1) Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и

Ю.А. Овчинникова РАН, Москва

2) Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва

3)Филиал института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и

Ю.А. Овчинникова РАН, Пущино

4)ЦКБ РАН, Москва

Механизмы развития системных аутоиммунных заболеваний, а также этиологические факторы, приводящие к возникновению этих нарушений, сегодня остаются непознанными. При этом патологическая роль аутоантител в разрушении тканей и клеточных структур не вызывает сомнений. Среди заболеваний аутоиммунной природы рассеянный склероз (РС) представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему. Факторы, приводящие к массовой демиелинизации нервных волокон при данном заболевании, неизвестны. Одна из наиболее обоснованных теорий патогенеза отводит основную роль в разрушении миелина воспалительному процессу, связанному с аутоиммунными реакциями. Общепризнано, что развитие аутоиммунной компоненты заболевания связано с Т-клеточной составляющей иммунного ответа. В последнее время, однако, появились данные об участии В-клеточного звена в патогенезе демиелинизирующего процесса. В частности, электронная микроскопия высокого разрешения продемонстрировала значительное скопление аутоантител к основному белку миелина в районах демиелинизации у больных рассеянным склерозом и на моделях животных, характеризующихся развитием экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЕАЕ), патологии близкой к РС. В этой связи участие аутоантител к основному белку миелина, обладающих специфической протеолитической активностью по отношению к антигену может играть роль в патогенезе заболевания. В ходе выполнения работ по программе «Фундаментальные науки – медицине» в прошлые годы нашим коллективом было однозначно показано наличие подобной активности в сыворотке больных рассеянным склерозом у мышей линии SJL, развивающих ЕАЕ. Проблемы развития каталитического ответа в ходе развития РС, возможные корреляции активности со стадией инвалидизации (EDSS), специфичность деградации аутоантигена находились в сфере наших научных интересов в текущем году. Нами была составлена когорта больных с РС (48), инсультом (8), миелопатией (5) и здоровых доноров (20).

Удалось показать иммуногистохимически на срезах мозга крысы, что выделенные каталитические антитела из сывороток крови больных РС и мышей, развивающих ЕАЕ, обладают специфической связывающей способностью с миелиновыми структурами. Это подтверждает возможную функцию каталитических антител in vivo. Анализ уровней каталитической активности высокоочищенных антител привел к выводу о корреляции катализа с уровнем инвалидизации пациентов. Так, наивысшая активность наблюдалась у пациентов со значениями EDSS 5-6 единиц, что соответствует максимальным значениям. Принципиально это дает возможность выработать диагностические критерии развития данной патологии. Проблема создания серологических тест-пакетов для диагностики и прогноза рассеянного склероза до сих пор не решена. Безусловно, применение ЯМР томографии оказывает незаменимую услугу врачу в верификации диагноза РС. Однако иммунологические методики, как более простые и дешевые не утратили своего значения.

Нами также в ходе исследования усовершенствована техника ELISA при определении уровня антител, связывающих основной белок миелина (ОБМ). Связывающая и расщепляющая ОБМ активности аутоантител в комплексе могут быть использованы как диагностический критерий прогрессии РС. Методами масс-спектрометрии MS-MS, SELDI исследованы сайты специфического расщепления ОБМ под действием антител. Показано, что антитела «выщепляют» иммунодоминантные фрагменты молекулы. Реком-бинантный белок, содержащий в своем составе энцефалитогенный пептид оказался хорошим субстратом для каталитических аутоантител. Расщепление проходило лишь в области энцефалитогенного пептида. Ограниченный трипсинолиз ОБМ и указанного «искусственного» субстрата характеризовался отличными сайтами щепления. Таким образом, нами была показана «эпитоп-специфическая» каталитическая активность аутоантител. Значительной каталитической активности при других исследованных патологиях обнаружено не было.

ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИБЕЛИ НЕЙРОНОВ ПРИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ПАТОЛОГИЯХ РАЗНОГО ТИПА: МИТОТИЧЕСКАЯ КАТАСТРОФА

1)Н.В.Гуляева, 2)А.Б.Гехт, 1)В.А.Маркевич, 3)М.Н.Захарова, 4)Л.Г.Хаспеков, 5)И.П.Белецкий, 1)М.Ю.Степаничев, 1)М.В.Онуфриев

1)Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва

2)Российский государственный медицинский университет, Москва

3)НИИ неврологии РАМН, Москва

4) ГУ НИИ мозга РАМН, Москва

5)Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Пущино

Как правило, подходы к исследованию нейродегенерации предусматривают анализ патогенетических факторов определенной патологии и закономерностей ее развития. Результаты исследований конкретных патологий, связанных с нейродегенерацией, крайне редко рассматриваются в рамках концепции об общности причин и механизмов развития таких заболеваний. Несмотря на очевидные различия между разными нейродегенеративными заболеваниями (локализация и тип гибнущих нейронов, неврологические последствия и т.д.), результаты исследований последних лет указывают на удивительную общность молекулярных механизмов гибели нейронов. Представляется перспективным исследование в рамках концепции об универсальном механизме нейродегенерации различного генеза, связанном с патологической отменой запрета на активацию клеточного цикла. Механизмы такого запрета, действующего в норме в терминально дифференцированных клетках, в частности нейронах, до сих пор не ясен. Неисследованными остаются и механизмы патологической экспрессии компонентов клеточного цикла в гибнущих нейронах.

В рамках проекта проводится комплексное исследование, направленное на выяснение участия митотической катастрофы (аберрантного клеточного цикла) в нейродегенерации различного типа. Основные направления включают исследование механизмов гибели нейронов при моделировании нейродегенерации на животных и в культурах нервных и нейроноподобных клеток, а также исследование биологического материала (ликвор, образцы мозга), полученных от неврологических больных.

На моделях нейродегенерации, вызванной адреналэктомией, фокальной ишемией, судорожной активностью, введением бета-амилоидного пептида показана экспрессия белков-компонентов клеточного цикла, что подтверждает возможность моделирования митотической катастрофы нейрона (механизма нейродегенерации, показанного в селективно уязвимых областях мозга при различных неврологических заболеваниях). Установлено, что нейродегенерации и амнезии при центральном введении бета-амилоидного пептида предшествует нарушение нейрогенеза в гиппокампе. В ранние сроки после введения фрагмента бета-амилоидного пептида (25–35) (в период до проявления когнитивного дефицита) происходит подавление нейрогенеза в гиппокампе крыс, которое может быть связано с избыточной генерацией оксида азота за счет экспрессии NO-синтазы и окислительным стрессом. Предполагается, что нарушения нейрогенеза и нейродегенерация могут быть связанными событиями, опосредующими возникновение амнезии, характерной для этой модели болезни Альцгеймера. В экспериментах на другой модели болезни Альцгеймера, трансгенной линии мышей с оверэкспрессией фермента киназы гликогенсинтазы 3бета (линия GSK-3бета), при которой, наряду с нейродегенерацией, наблюдаются изменения когнитивных функций, характерные для этого заболевания, установлено, что нарушения развития и сохранения длительной посттетанической потенциации могут быть в значительной степени компенсированы LiCl. Поскольку экспрессия GSK-3бета является фактором, вызывающим активацию клеточного цикла в нейронах, можно предположить, что, ингибируя фермент, Li предотвращает этот процесс.

На культурах клеток-зерен мозжечка продемонстрирована экспрессия компонентов клеточного цикла при каспаза-3-зависимой апоптозо-подобной гибели нейронов, индуцированной амилоидными пептидами. Модуляция экспрессии каспазы-3 в клетках нейробластомы В-103 приводила к изменению экспрессии кавеолина, белка, регулирующего рост и пролиферацию клеток, а также кавеолин-зависимой киназы Lck. Возможно, активация каспаза-3-зависимой гибели нейронов, связанная с экспрессией белков клеточного цикла, опосредована кавеолин-зависимым механизмом.

В ликворе больных с боковым амиотрофическим склерозом обнаружен и охарактеризован не описанный ранее протеолитический фермент, активность которого коррелирует с гибелью нейронов и течением заболевания. В настоящее время проводится исследование биологического материала, полученного от неврологических больных с различными заболеваниями, в рамках гипотезы о возможной связи активации определенных протеаз и аберрантного клеточного цикла в нейронах.

Таким образом, многоуровневое исследование (модели in vivo, клеточные культуры, биологический материал от больных) и сравнительный анализ полученных данных позволяют найти наиболее реальные подходы к исследованию молекулярных механизмов нейродегенерации.



Скачать документ

Похожие документы:

  1. В. О. Бернацкий доктор философских наук, профессор; > А. А. Головин доктор медицинских наук, профессор; > В. А. Евдокимов доктор политических наук, профессор; > Г. В. Косяков доктор филологических наук, професс

    Документ
    КОРОЛЕВА Л. А., КОРОЛЕВ А. А., ГАРЬКИН И. Н. Государственно-конфессиональ­ная политика в отношении ислама в СССР. 1940–1980 гг. (по материалам Среднего Поволжья) .
  2. Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные науки – медицине (2)

    Программа
    В сборник материалов конференции включены тезисы докладов ученых из институтов РАН и организаций академической системы здравоохранения по полученным в рамках Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки
  3. Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные науки медицине Программа конференции 3-4 декабря 2007 года г. Москва, Ленинский проспект, 32а

    Программа
    Конференция будет проходить 3-4 декабря 2007 г. в Москве в главном здании Российской академии наук по адресу: Ленинский проспект, дом 32а, президентский, синий, красный, зеленый, бежевый залы.
  4. Программа фундаментальных исследований Президиума ран

    Программа
    Болезнь Альцгеймера характеризуется многофакторной этиологией и поэтому для успешной терапии применяется комплекс препаратов с различными свойствами, влияющими на различные звенья токсического каскада, приводящего к гибели нейронов.
  5. Н. И. Матузова и доктора юридических наук,' профессора А. В. Малько москва юристъ 2002 удк 32 (075. 8) Ббк 66,0 П50 Федеральная программа

    Программа
    В курсе лекций излагаются все темы, предусмотренные программой по поли­тологии, а также ряд новых. Книга отражает современные процессы и события, - Происходящие в России, деятельность различных партий, движений и объедине­ний, конституционное

Другие похожие документы..