Поиск

Полнотекстовый поиск:
Где искать:
везде
только в названии
только в тексте
Выводить:
описание
слова в тексте
только заголовок

Рекомендуем ознакомиться

'Реферат'
Понятие государственного строя, как известно, включает две состав­ляющие: форму правления и форму административно - территориаль­ного устройства. При...полностью>>
'Документ'
1.1. Порядок предоставления субсидий субъектам малого предпринимательства по договорам финансовой аренды (лизинга) (далее - Порядок) разработан в цел...полностью>>
'Публичный отчет'
В марте-апреле 2011 года компания «Первый Рейтинг» провела комплексное маркетинговое исследование туристического рынка города Омска. Основной задачей...полностью>>
'Конкурс'
3.2. Принять участие в конкурсе могут команды и индивидуальные представители детских и молодежных общественных объединений, учебных заведений, работа...полностью>>

Главная > Закон

Сохрани ссылку в одной из сетей:

1

Смотреть полностью

НАУКОВО ОБГРУНТОВАНА СТРАТЕГІЯ – ОСНОВА МОДЕРНОГО ЛІКУВАННЯ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИН.

професор Б.Т.Білинський

кафедра онкології та медичної радіології

І. ФУНДАМЕНТАЛЬНА НАУКА І КЛІНІЧНА ОНКОЛОГІЯ

Онкологія як наука є частиною біології і в ній діють загально біологічні закони. Біологія є інтегральною наукою, і в її розвитку грають суттєву роль досягнення фізики, хімії, патології, молекулярної генетики та інших фундаментальних наук.

Прикладна онкологія є частиною медичної практики і в значній мірі залежить від рівня розвитку вищезгаданих фундаментальних дисциплін. Більшість визначних відкриттів, що лягли в основу сучасної теорії злоякісних пухлин, увінчані найвищими нагородами – Нобелівськими преміями (НП). Онкологія не входить безпосередньо до кола наук і напрямків, за які присуджують цю найпрестижнішу нагороду. Але фундаментальні відкриття в галузі фізики, хімії, біології склали цей фундамент, на якому зуміла розвинутися сучасна клінічна онкологія.

Достатньо згадати, що теоретичні роботи більше як 50-ти лауреатів Нобелівських премій мають пряме відношення до розвитку онкології. Тому цікаво прослідкувати вплив фундаментальних досліджень на розвиток клінічної онкології.

Дослідження Варбурга (O.Warburg) феномену гліколізу в пухлинних клітинах відзначено Нобелівською премією 1931р. Ідеї Варбурга знайшли сприятливий грунт у Львові в працях Я.Парнаса, Б.Собчука, А.І.Гнатишака. На цій основі створено метод визначення індивідуальної чутливості пухлини до хіміопрепаратів на основі вивчення активності дихання культури пухлинної тканини.

Взагалі вивчення біохімічних процесів в раковій клітині має величезне значення для практичної онкології. Зміни ці переважно відбуваються в напрямку примітивізації біохімічних процесів, «агресивності» клітини щодо своїх сусідів, втрати ряду специфічних ознак і функцій – диференціації і втрати контролю над проліферацією. Сучасне розуміння порушення передачі генетичної інформації всередині клітини було б неможливо без відкриття структури і принципів функціонування ДНК і РНК, здійсненого Дж. Уотсоном (J.Watson), Ф.Кріком (F.Crick) і М.Уілкінсом (M.Wilkins) – НП 1962р. Зміни, що призводять до утворення ракових клітин, пов’язані з функцією геному клітини (порушення самого гену або епігеномні зміни) і утворення нового фенотипу. Дуже важливим елементом нового фенотипу є втрата здатності до «апоптозу». Програма апоптозу закодована в спеціальних «летальних» генах, реалізується вона через включення ферментів, що здійснюють аутоліз клітин. Це одна з форм контролю організму над антигенним гомеостазом. В ракових клітинах цей механізм втрачається, і мутантна клітина стає практично «безсмертною».

Виходячи з сучасних представлень, можна твердити, що ракова клітина є центральною проблемою в онкології. Не можу не згадати серію наших робіт 60-х років про роль дисемінації ракових клітин в крові при утворенні рецидивів і метастазів раку. Ці теоретичні відкриття в майбутньому лягли в основу синтезу нових протиракових препаратів і навіть започаткували нові напрямки в онкології (таргетна терапія).

Підсумовуючи здобутки онкологічної науки за минулі роки, необхідно підкреслити, що здобуто ряд фактів, які стосуються питань етіології раку і канцерогенезу, які було використано для побудови науково обґрунтованої онкологічної доктрини. Нобелівська премія 2009р. присуджена Е.Блекборн, К.Грейдеру, і Дж.Шостаку за відкриття механізмів захисту хромосом теломерами і ферменту теломерази може привести до нових цікавих досягнень в терапії раку.

Мабуть розвиток клінічної онкології в більшій мірі залежить від рівня наших теоретичних знань, ніж це спостерігається в інших галузях медицини. Тому, говорячи про стратегічні напрямки розвитку принципів лікування злоякісних пухлин, ми мусимо торкнутися цих базових досягнень в інших, часто досить віддалених від медицини дисциплінах. Доцільно пригадати, що онкологічні проблеми розглядаються на різних рівнях – молекулярному, клітинному, органному, рівні цілого організму, а також на популяційному, соціально-політичному і психологічному, що по-суті є безпрецидентним за широтою підходу в інших галузях медицини.

Не можна забувати, що проблема боротьби між організмом і мутантною клітиною – раком традиційно досліджується українською школою онкологів, починаючи з О.О.Богомольця і Р.Є.Кавецького. Цей напрям був основним і в науковій діяльності Львівських онкологів, особливо Г.П. Ковтуновича і А.І.Гнатишака.

Проблеми раку вивчаються і на популяційному рівні. Рак розповсюджений в різних країнах не однаково. Класичним прикладом є висока захворюваність на рак шлунка в Японії і низька в країнах Заходу і явно протилежна ситуація з раком грудної залози. Нами зроблені спроби пов’язати виникнення злоякісних захворювань з особливостями географічного середовища, зокрема, геологічних розломів. Вивчення епідеміології раку є дороговказом для проведення протиракових заходів і профілактичних програм, які мають певні особливості в різних країнах і регіонах.

Є всі підстави розглядати рак як одну з «хвороб цивілізації», як ціну, що її платить людство за науково-технічний прогрес.

В той же час саме завдяки розвитку цивілізації арсенал онкології удосконалюється і поповнюється новими ефективними методами боротьби з раком.

Для лікування хворих на рак сучасна медицина використовує хірургічний метод, променеву терапію, медикаментозне лікування (цитостатичне і гормональне) і біологічний метод лікування (імунологічний, ферментативний, тощо).

Співвідношення цих методів міняється протягом століття і залежить від теоретичної бази і технологічних можливостей онкології. Нашим завданням є усвідомити місце кожного методу в терапії раку, його можливості і співвідношення з іншими методами. Таблиця №1

Можна вважати, що початок наукової онкології пов’язаний з діяльністю великого вченого і реформатора науки Рудольфа Вірхова (R. Wirchov). Все, що було в медицині до появи його «Целюлярної патології» (1885р.) треба віднести до передісторії, зокрема того, що стосується онкології. Знаменно, що в цей же період появляються перші науково обґрунтовані концепції хірургічного лікування раку, які проголосив у 1894р. В.Голстед (W. Halsted) і розвинув Н.Н.Петров, вчитель Г.П.Ковтуновича, тобто і наш онкологічний патріарх, опрацювавши засади абластики і антибластики.

Загальним принципом в онкології вважається вимога комплексного підходу до терапії раку. Комплексне лікування передбачає одночасне або послідовне застосування одного або двох видів локальної терапії з одним або кількома методами загального (системного) впливу на організм хворого.

За прогнозом ефективності лікування злоякісних пухлин самостійно претендувати на радикальність донедавна могли тільки хірургічний або променевий методи. Завдяки новим досягненням онкології лише саме хірургічне втручання у хворих на злоякісні пухлини стали застосувати рідше, його, як правило, комбінують з променевим і медикаментозним лікуванням. Але хворих на деякі види раку (легені, шлунок, ободова та пряма кишки) у ранніх стадіях успішно лікують переважно хірургічним методом.

Останні досягнення хіміотерапії вселяють упевненість, що медикаментозний метод незабаром займе провідне місце в лікуванні пухлин. Уже тепер можна говорити про вилікування окремих видів лейкозу, хвороби Годжкіна, пухлин яєчка хіміотерапією. Великі надії пов’язують з розвитком біотерапії злоякісних пухлин, зокрема генної, а також таргетної терапії. Поки більшість таких досліджень ще не вийшли за межі клінічного експерименту (І-ІІ, рідше ІІІ фази клінічних досліджень). В ряді країн вводяться так звані «стандарти лікування злоякісних пухлин ». Вони ґрунтуються на колективному досвіді сучасних медиків і відповідають принципам «доказової медицини». В той же час декларуються принципи «індівідуального» вибору методу лікування. Між цими принципами немає протиріччя. Вони вкладаються в філософські поняття «загального» і «окремого».

Сучасна терапія злоякісних пухлин складна. Вона вимагає не тільки знання та навичок, але й відповідної апаратури, тому онкологічні хворі підлягають лікуванню в спеціалізованих лікарнях. Відомі спостереження про те, що віддалені результати лікування онкологічних хворих в спеціалізованих відділеннях кращі від тих, які отримані в лікувальних закладах загального профілю. Хворі, яким через різні обставини було проведено оперативне втручання в медичних закладах іншого профілю, повинні отримати додаткове лікування, а в разі необхідності їх слід перевести в онкологічну установу для закінчення лікування.

ІІ. ОНКОЛОГІЧНА ХІРУРГІЯ

Хірургічний метод в онкології є відмінний від інших способів лікування (хіміотерапії, променевої терапії, таргетної, імунотерапії і гормонотерапії) і за своїми можливостями і щодо контингенту хворих, який підлягає такому лікуванню. Рівночасно онкологічна хірургія відрізняється від загальної хірургії рядом ідеологічних і технічних принципів. Ще на 17 з’ізді хірургів України в 1994р. ми виступили з доповіддю «Онкологічна хірургія чи хірургічна онкологія», де виклали наше бачення про місце онколога-хірурга в лікувальному протираковому процесі. Організаційно українська онкологія успадкувала старий радянський принцип концентрації усіх методів лікування раку в одній установі, де поряд з хірургічними відділами функціонують хіміо-терапевтичні і променеві підрозділи. Така структура полегшує здійснення мультидисциплінарного підходу до діагностики стадій і складання планів лікування конкретного пацієнта. Такий підхід, в принципі, признається усіма онкологами, в тому числі і на Заході. Він кодифікований в приказах нашого Міністерства охорони здоров’я і увійшов в офіційні «Стандарти діагностики і лікування злоякісних пухлин». Хірург, який лікує рак мусить бути знайомими з природнім перебігом хвороби у конкретного пацієнта, з принципами і можливостями хірургії, променевої терапії, хіміотерапії, імунотерапії і інших додаткових методів, що вживаються в онкології. Одним словом, хірург, що хоче оперувати онкологічних хворих повинен мати онкологічну ментальність, тобто розглядати рак не з вузьких механістичних позицій, а з широкої біологічної точки зору.

Одна з принципових відмінностей загальної хірургії і хірургічної онкології полягає в оцінці результатів лікування. Хірургів перш за все цікавить післяопераційна летальність. Онкологічна служба, яка опікується пацієнтом тривалий час, враховує час виживання хворого (три- чи п’ятилітнє). Маємо при одному і тому ж методі різні оцінки ефективності. Це формує відмінну ментальність хірурга та онколога. Відомий онколог Бруно Сальвадорі писав у 1988р.: «Коли хірург зустрічається з раковим хворим, він, перш за все, повинен думати, як онколог, і розглядати загальний перебіг хвороби та її лікування. Його компетенція це хірургічна онкологія і коли він вирішує, що операція є найкращим вибором, тоді він повинен діяти, як онкологічний хірург».

Лікування в сучасних онкологічних центрах характеризується інтердисциплінарним підходом. Лікування місцево розповсюджених або несприятливо розташованих пухлин вимагає співпраці багатьох фахівців з метою візуалізації пухлини, складання плану операції, технічного виконання хірургічного втручання, організації доопераційних заходів, забезпечення операції та післяопераційного періоду, проведення морфологічних, а при потребі генетичних, біохімічних досліджень, використання променевого, цитостатичного чи гормонального ад’ювантного або неоад’ювантного лікування – все це складові мультидисциплінарного підходу, що можливе лише у спеціалізованих установах. Мусимо визнати, що існування хірургічної онкології є фактом, який відбувся. Тому постараємося розглянути особливості, досягнення і проблеми цього розділу онкології.

Хірургія злоякісних пухлин – найбільш давній метод в онкології. Розвиток сучасної онкологічної хірургії залежить від двох принципових відкриттів. Перше - це впровадження в практику наркозу (W. Morton, 1846), друге - антисептики (J. Lister, 1867).

На шляху еволюції хірургічного методу необхідно згадати такі постаті як А.Більрот (A.Bilroth), який провів перші гастректомії, ларингектомії та езофагоектомії при ракові, Е. Вертгайм (Е. Werheim), що здійснив радикальну гістеректомію (1906), Г. Юнг (Н.Young) - радикальну простатектомію (1904), В. Майлс (W. Miles) - черевнопромежинну екстирпацію прямої кишки (1906).

Хірургічний метод був першим, що був застосований для лікування раку і першим, що був теоретично обґрунтований. За останні 100 років оцінка хірургічного методу в онкології зазнала еволюції.

Володіння хірургічним методом ставить ряд професійних і моральних проблем перед лікарем. Необхідно пам'ятати, що можливості хірургії зростають швидше за усвідомлення своєї відповідальності перед пацієнтом. В основі онкологічної хірургії лежать два принципи, ідеальне здійснення яких може забезпечити вилікування хворого. Це абластика та антибластика, вперше сформулювані Н.Н.Петровим, одним з засновників сучасної онкології.

Абластика передбачає повне видалення усіх елементів пухлини. Абластичне виконання операції можливе у всіх випадках раку in situ для 80% раку в стадії Т1-2 N0 М0. Зі зростанням локального регіонарного поширення пухлинного процесу (ТЗ-4 або N2-3) абластичність операції стає нездійсненною і ефективність лише хірургічного втручання зменшується.

У свій час нами зроблене дослідження ракових клітин у крові і в рані у зв'язку з оперативним втручанням. Ми зробили висновок, що канцеремія не завжди тотожна дисемінації і метастазуванню. Таким чином, радикальність операцій, під чим ми розуміємо ерадикацію або повне видалення злоякісної пухлини, є поняттям відносним. З точки зору радикалізму втручання слід розрізняти операції радикальні, паліативні і симптоматичні.

Поняття антибластики — сукупності прийомів, спрямованих на запобігання розсіюванню ракових клітин у рані чи за межами операційного поля змінюється з розвитком технічних можливостей проведення хірургічного втручання.

З метою девіталізації злоякісних клітин у ділянці майбутньої операції застосовують: а) доопераційну та інколи субопераційну променеву терапію; б) неоад'ювантну хіміотерапію.

Таким чином, для більшості локалізацій злоякісних пухлин принципом радикальної операції є одномоментне, одноблочне повне або часткове (у межах здорових тканин) видалення органа та регіонарних лімфатичних вузлів у межах природних анатомічних фасціальних футлярів із ретельним дотриманням абластики та антибластики.

Обсяг радикальної операції, особливо на порожнинних органах, значною мірою визначається макроскопічною формою росту пухлини. При екзофітній формі внутрішньостінкове (уздовж органа) поширення пухлини невелике, при ендофітній воно значно більше. Тому відповідно обсяг операції при екзофітній формі росту пухлини менший, ніж при ендофітній.

Для всіх локалізацій раку розроблені стандартні хірургічні втручання під назвою радикальних операції. Показанням до радикальних операцій є результати доопераційного клінічного, інструментального, лабораторного обстеження хворого та дані субопераційної ревізії патологічного процесу, які засвідчують відсутність віддалених метастазів» і можливість виконання такого втручання (резектабельність процесу).

Розрізняють типові, комбіновані та розширені радикальні операції. Види типових радикальних операцій залежно від лока­лізації пухлини розглядаються у спеціальній хірургічній літературі.

Хірургам часто доводиться оперувати хворих, в яких пухлинний процес вийшов за межі органа та фасціального футляра, перейшов на інші анатомічні структури. У таких випадках, за відсутності віддалених метастазів, виникає необхідність додаткового видалення або часткової резекції інших органів і тканин. Такі радикальні операції називають комбінованими. Наприклад: екстирпація шлунка в комбінації з резекцією хвоста підшлункової залози.

До розширених хірургічних втручань відносять ті, що супроводжуються збільшенням обсягу видалення лімфатичних вузлів, коли крім обов'язкових для конкретного типу радикальної операції регіонарних лімфатичних вузлів усувають інші їхні групи. Наприклад: розширена радикальна мастектомія — класичний обсяг операції за Голстедом—Мейєром збільшується за рахунок додаткового видалення парастернального лімфатичного колектора — операція за Урбаном.

Крім того, розроблені так звані суперрадикальні операції, коли разом з органом, в якому розташована первинна пухлина, повністю видаляють декілька сусідніх органів (у зв'язку з їхнім пухлинним ураженням) або значну частину тіла. Прикладом такої операції може бути екзентерація таза з видаленням прямої кишки, геніталій, сечового міхура. Таку операцію інколи виконують при місцево поширеному раку прямої кишки або раку матки, знову ж таки, за умови відсутності віддалених метастазів.

Погляди щодо доречності виконання суперрадикальних операцій залишаються дискутабельними. Із цього приводу доцільно навести слова професора Н.Н. Петрова: "Стосовно таких безпосередньо життєво небезпечних операцій неможливо очікувати простих та вичерпних указівок у підручниках; тут повинно бути знайдено кожним хірургом правильне рішення внаслідок його власного великого досвіду в клінічній хірургії ... Кожний хірург зобов'язаний пам'ятати, якщо він часто не може принести хворому суттєвої користі шляхом дуже великої операції, то дуже легко може причинити йому та його родині цією ж операцією непоправну шкоду, збільшуючи його страждання і прискорюючи настання його смерті."

Із метою збереження якості життя онкологічних хворих, ліквідації значних косметичних дефектів після радикальних хірургічних втручань застосовують реконструктивні операції — відновлення грудної залози, ліквідацію значних косметичних дефектів у ділянці голови та шиї тощо.

Окремим хворим із певними локалізаціями раку, при яких регіонарні лімфатичні вузли доступні для пальпаторного дослідження, при стадії N0 можливо обмежитися локальним видаленням пухлини в межах здорових тканин. Регіонарні лімфатичні вузли як імунний орган залишають. В останні роки опрацьовується проблема «сторожового лімфатичного вузла», тобто вузла, який першим поражається при даній локалізації, негативний результат гістологічного дослідження якого дозволяє впевнено констатувати норму з усіма тактичними наслідками.

Приймаючи рішення лікувати онкологічного хворого хірургічним методом і при виборі виду операції хірург повинен чітко визначити такі категорії хвороби: 1) локалізацію пухлини в ураженому органі; 2) анатомічну форму росту пухлини; 3) морфологічну структуру пухлини; 4) ступінь поширення пухлинного процесу — стадію захворювання.

Очевидно, що певна локалізація пухлини зумовлює вибір методу операції. Один вид операції планується при раку вихідного відділу шлунка (дистальна субтотальна резекція), інший — при раку тіла шлунка (гастректомія) чи кардіального відділу (проксимальна резекція). Аналогічно при раку прямої кишки, розміщеному над перехідною складкою очеревини, виконується внутрішньочеревна резекція, при локалізації пухлини під перехідною складкою — сфінктерозберігаюча операція або екстирпація прямої кишки.

Особливо слід підкреслити важливість співпраці між морфологами і онкологами в процесі лікування раку.

Як уже зазначалося, при ендофітних (інфільтративних) формах росту пухлин виконуються операції більшого обсягу, ніж при пухлинах з екзофітною формою росту.

Збільшення об'єму операції вимагають також пухлини з гістологічною структурою недиференційованого раку. Але при знач­ному поширенні недиференційованої пухлини розширені та комбіновані операції стають недоцільними. У цих випадках ефективніша хіміотерапія чи променеве лікування, які можуть проводитись у вигляді неоад'ювантної терапії або як самостійне лікування. У низці випадків гістологічне дослідження дозволяє відмовитися від хірургічного лікування на користь променевого і хіміотерапії (наприклад, при лімфомах).

Перед операцією необхідно докладно знати ступінь поширення процесу: а) величину первинної пухлини, взаємозв'язок її із суміжними органами; б) стан регіонарних лімфатичних вузлів, їхню кількість, розміри; в)відсутність чи наявність віддалених метастазів.

Незважаючи на ретельне клініко-інструментальне обстеження онкологічного хворого перед операцією, не завжди вдається отримати адекватну відповідь на ці питання. Тому остаточне рішення про можливість виконання радикальної операції приймається вже під час самого хірургічного втручання. Такі хірургічні втручання отримали назву пробних, або експлоративних.

Таким чином, існує розходження між числом хворих, в яких було здійснено спроба провести радикальну операцію (типову, комбіновану, розширену), та числом реально виконаних операцій. Для таких ситуацій запропоновано спеціальні терміни — операбельність та резектабельність. На їхній підставі можна зробити висновок про якість клініко-інструментального обстеження хворих на доопераційному етапі.

Якщо виникає сумнів у доцільності хірургічного лікування в конкретного хворого, то кінцеве рішення може бути прийняте при його обстеженні в стаціонарі та на консиліумі хірургів разом із відповідними спеціалістами, анестезіологами, променевими терапевтами та хіміотерапевтами.

Чи насправді хірургічне втручання в онкологічних хворих було радикальним, часто невідомо, оскільки сучасними методами діагностики в більшості випадків не вдається візуалізувати наявність доклінічних прихованих мікрометастазів у віддалених органах або юкстарегіонарних лімфатичних вузлах, а також доклінічні мікровогниша в нормальних тканинах органа, що не входять до обсягу радикальної операції. Імовірність такої ситуації, як правило, корелює зі стадією процесу, з числом метастатично уражених регіонарних лімфатичних вузлів, ступенем диференціації первинної пухлини та деякими іншими параметрами. Прогресування пухлинного процесу після первинного радикального лікування може настати в різні терміни. Причиною смерті більшості онкологічних хворих після радикального лікування є віддалені метастази, рідше — локальні або регіонарні рецидиви. В основі віддалених метастазів якраз і є клінічна маніфестація доклінічних прихованих мікрометастазів, які вже існували на момент первинного лікування.

Успішність радикального лікування онкологічних хворих (хірургічного, променевого, медикаментозного) визначається, як правило, віддаленими результатами. Так, ефективність радикальних операцій при першій стадії пухлинного процесу більшості локалізацій становить 85—95 %. Це означає, що в 5—15 % хворих протягом перших п'яти років від моменту закінчення радикаль­ного, лікування буде діагностовано прогресування пухлинного процесу. Тому радикалізм хірургічного втручання значною мірою умовний.

Враховуючи не надто оптимістичні дані про однорічне виживання онкологічних хворих, навіть після «радикальних» операцій, треба визнати, що застосування терміна «радикальний» значною мірою є умовним і відображує бажання, ніж беззаперечний факт повного усунення всіх елементів пухлини. Дуже скоро життя показало, що шлях розвитку онкології лежить не через супрарадикальні операції, через покращення ранньої діагностики і проведення операцій у до клінічних або ранніх клінічних стадіях. Впровадження ендоскопічної техніки, широке застосування морфологічних досліджень, як базового фактора в побудові онкологічного діагнозу, удосконалення ультразвукової та променевої діагностики, зокрема КТГ, дозволило ставити діагноз на стадії «cancer in situ» або на першій стадії. Ситуація явно змінилася і вимоги хірургічного радикалізму виявилися в деяких випадках надмірними. Онкологія увійшла в еру органозберігаючих операцій, ефективність яких забезпечується ранньою діагностикою, а також застосування нових технологій – електрохірургії, кріохірургії, ендоскопічної хірургії.

ІІІ. ПРОМЕНЕВЕ ЛІКУВАННЯ.

Близько 70% онкологічних хворих потребують самостійного (радикальне, паліативне чи симптоматичне) або комбінованого променевого лікування в різних варіантах з операцією та (або) хіміопрепаратами. Застосування променевого лікування ґрунтується на досягненнях радіаційної фізики (іонізуюче випромінювання, клінічна дозиметрія), радіобіології (досягнення клітинної, клітинної та пухлинної біології), великому клінічному досвіді використання іонізуючого випромінювання (понад 100 років), що допомагає сформулювати принципи лікування. Сама можливість застосувати проникливу радіацію для лікування раку виплває з теоретичних і технічних відкриттів (В.К.Рентген (W.Röntgen) НП-1901, А.Береккель (A.Becqerel), НП-1903, М.Складовська-Кюрі (М.Sklodovwska-Curie), НП-1903,1911).

Перше повідомлення про використання нових випромінювань для лікування раку грудної залози було зроблено 29.01.1896р., а в 1899 р. уперше був вилікуваний пацієнт із базальноклітинним раком. На жаль, ранні спроби лікування раку супроводжувалися значними променевими ураженнями здорових тканин та суміжних органів.

Для променевого лікування використовуються: фотонні, або електромагнітні (рентгенівські та гамма-промені), і корпускулярні іонізуючі випромінювання (електрони, позитрони, протони, нейтрони, дейтроні; піони, ядра атомів).

Відкриття штучної радіоактивності та створення мегавольтних джерел випромінювання в кінці 30-х років XX ст. стало новим кроком до розширення можливостей радіотерапії. Застосовувані в 50-х роках апарати, де джерелом променів був кобальт (60Со) набули найбільшого поширення у світі завдяки мегавольтному (1,25 MeV) майже монохроматичному гамма-випромінюванню. Пізніше були створені більш потужні апарати: бетатрон, циклічні та лінійні прискорювачі електронів, нейтронів, протонів, мезонів та інших елементарних частинок і ядер легких хімічних елементів. В Україні найпоширенішими залишаються апарати з джерелом 60Со.

Для ефективного застосування променевих методів лікування раку треба брати до уваги фізичні властивості джерел випромінювання і особливості нормальних і ракових клітин, кінетику клітини і її відношення до променевої терапії.

Підчас опромінення складні ланцюгові реакції відбуваються в нуклеїнових кислотах, білках, нуклеопротеїдах, вуглеводах, ліпідах, які в кінцевому результаті призводять до функціональних та морфологічних змін клітинних і тканинних структур. Унаслідок опромінення гальмується мітотична активність клітин і їх смерть Основною причиною смерті клітин є радіаційне пошкодження хромосом (аберації, розриви). Деякі клітини гинуть у період між поділами до виходу в мітоз. Така форма загибелі клітин називається інтерфазною. Вона характерна, наприклад, для малих лімфоцитів, овоцитів.

Пошкодження клітин залежить від стадії мітотичного циклу. Найбільш чутливі клітини до радіації в післясинтетичній стадії (G2) і мітозі (М), менше у кінці стадії синтезу ДНК (S). Резистентними є диференційовані та непроліферуючі клітини, хоча останні більш чутливі.

За своєю морфологічною структурою, функцією, органною належністю клітини і тканини мають різну радіочутливість до дії опромінення. Нагромаджений клінічний та експериментальний досвід сприяв розробленню шкал радіочутливості різних органів та пухлин. У більшості випадків пухлини зберігають радіочутливість тих органів і тканин, з яких вони походять.

Для оптимізації променевого лікування застосовують різні способи модифікації: сенсибілізацію пухлини до опромінення, радіопротекцію нормальних тканин, взаємопідсилення при одночасному хіміо-променевому лікуванні. Найбільш виражені сенсибілізувальні властивості має кисень.

Променеве лікування застосовують як самостійне, так і в поєднанні чи в комбінації з іншими методами: хірургічним, хіміотерапією, модифікаторами тощо. Воно може бути радикальним, паліативним або симптоматичним.

Використання декількох видів іонізуючих випромінювань, джерел або методів променевого лікування називається поєднано-променевим, його застосовують при раку матки, стравоходу, голо­ви та шиї, прямої кишки, передміхурової залози.

У комбінуванні з іншими методами променеве лікування буває неоад'ювантним (при раку гортані, грудної залози, прямої кишки) і (або) ад'ювантним (при раку грудної залози, прямої кишки, матки, передміхурової залози, сечового міхура, задньопрохідного каналу та відхідника, при гострому лімфолейкозі, пухлинах у дітей, саркомі Юїнга) та одночасним з хіміопрепаратами (рак прямої кишки, сечового міхура, голови та шиї).

Залежно від відстані джерела іонізуючого випромінювання до поверхні тіла пацієнта чи пухлини методи опромінення поділяють на дистанційні (далекодистанційні, короткодистанційні) та контактні (аплікаційні, внутрішньопорожнинні, внутрішньопух-линні, радіохірургія, брахітерапія). Метод лікування називають короткодистанційним, якщо відстань від джерела до поверхні тіла (ВДП) становить 7-10см, і далекодистанційним — при ВДП 30-80см і більше. При ВДП менше ніж 2см — контактним променевим лікуванням.

Фракціонування. Основними факторами, що впливають на біологічний ефект опромінення,'є вид випромінювання, сумарна доза за курс, тривалість його та число фракцій. Курсову дозу променевого лікування зазвичай підводять до пухлини поділом її на окремі фракції для того, щоб отримати максимальний ефект з міннімальним числом променевих реакцій та ушкоджень прилеглих нормальних тканин. За способом фракціонування опромінення буває безперервним (аплікаційний та радіохірургічний методи, лікування радіонуклідами) та подрібненим на різні за величиною фракції: дрібно-, середньо- та крупно фракціоноване, мультифракціонування передбачає повторне опромінення пораженої ділянки протягом одного дня. Найчастіше застосовують дрібнофракціоноване опромінення, при якому разова доза становить 1,8—2 Гр; 10 Гр за тиждень; 60 Гр за курс протягом 6 тиж. При такому методі в більшості випадків є максимальна ефективність лікування при мінімальному числі променевих реакцій та ушкоджень. При середньофракціонованому опроміненні доза за фракцію становить 3—4 Гр, при крупнофракціонованому — 5-10 Гр. Як комбноване лікування в доопераційному курсі застосовують середньо- або крупно фракціоноване опромінення за інтенсивною програмою. У такому разі сумарна доза зменшується до 20—30 Гр при тривалості курсу 3—5 діб.

Лікувальні дози залежать від виду пухлини, її розмірів та морфології. При дрібнофракціонованому опроміненні сумарні дози на курс коливаються від 20 до 80Гр. Нижче наведено дози опромінення залежно від виду та розмірів пухлини.

Планування променевого лікування. Клінічне планування лікування конкретного хворого здебільшого проводиться за участі радіаційного онколога (променевого терапевта), хірурга та хіміотерапевта. Радіотерапевтичне планування має важливе значення в підготовці та проведенні променевого лікування. Воно здійснюється радіаційним онкологом за участі променевих діагностів, радіаційного фізика і лаборанта. Оптимізація планування передбачає забезпечення високої максимально гомогенної дози на пухлину при мінімальній дозі на прилеглі тканини.

Ефективність променевого лікування залежить не лише і не стільки від наявності сучасного радіотерапевтичного устаткування, скільки від топометричної підготовки, клінічної дозиметрії, вибору джерела, методу опромінення, режиму фракціонування, способів модифікації, комбінування з іншими методами лікування, поширення хвороби, загального стану хворого та ін. Сучасні методи планування включають інструментальні методи діагностики: комп'ютерну томографію (КТ), магнітнорезонансну томографію (МРТ), позитронну емісійну томографію (ПЕТ), емісійну комп'ютерну томографію для локалізації пухлини відносно інших органів та поверхні тіла. Для оптимізації променевого лікування використовують тривимірне радіотерапевтичне планування, що включає інструментальні методи дiaгнocтики (КТ, МРТ, ПЕТ), сучасні рентгенівські симулятори і комп’ютерне програмне забезпечення.

Реакції та ускладнення променевого лікування. У процесі променевого лікування спостерігаються місцеві реакції з боку прилеглих тканин та загальні реакції організму. Місцеві реакції проявляються у вигляді епітелії ту, дерматиту, алопеції, а також пульмоніту, гепатиту, нефриту. Загальні реакції організму полягають у порушенні функції органів та систем і виявляються загальною слабкістю, нудотою, блюванням, змінами у формулі крові (лейкопенією, лімфопенією, анемією), ослаблецням.імунітету. Після закінчення лікування ці реакції проходять, переважно без серйозних наслідків. Пізні променеві ускладнення і наслідки розвиваються в різні терміни після його закінчення. Вони проявляються порушенням функції різних органів (гіпотиреозом, пневмофіброзом, пневмосклерозом, гідронефрозом, індуратами м'яких тканин, аменореєю, клімактеричним синдромом та розвитком вторинних пухлин.

Відкриті радіонукліди відіграють важливу роль у лікуванні доброякісних та злоякісних захворювань. Їх призначають при непухлинних і пухлинних захворюваннях щитоподібної залози, гематологічних захворюваннях, метастатичних ураженнях кісток та ін. Найбільшого застосування набули радіонукліди: 131I, 32Р, 89Sr, 186Re.

Оцінюючи роль променевого лікування, треба пам’ятати, що воно може мати виключно місцевий вплив, чим подібне на хірургічний метод (ренгентерапія, телеграма-терапія та інші) або володіти системним впливом на зразок медикаментозної терапії (відкриті ізотопи).

ІV. МЕДИКАМЕНТОЗНЕ ЛІКУВАННЯ ПУХЛИН

Поняття "медикаментозна терапія" об'єднує три принципово різні способи впливу на пухлинний ріст: цитостатичний, або хіміотерапію; гормонотерапію; імунотерапію.

На відміну від хірургії і променевої терапії медикаментозна терапія має системну дію. Ці три види лікування, мабуть, в найбільшій мірі є наслідком фундаментальних досліджень і мають перед собою найбільшу перспективу.

ІV.1. Цитостатичні препарати стали важливим елементом комплексного лікування онкологічних захворювань, доповню­ючи і розширяючи можливості хірургії та променевої терапії. Понад 50 протипухлинних медикаментів різного походження (алкілюючі препарати, структурні аналоги метаболітів або антиметаболіти, антибіотики, препарати рослинного походження, ферменти, похідні сечовини, комплексні сполуки платини, похідні метилгідразину та інші) апробовані і впроваджені в онкологічну практику. Зайняли своє місце в лікуванні гормоночутливих пухлин ряд гормонів та інгібіторів гормонів (естрогени, андрогени, антиестрогени, антиандрогени, інгібітори ароматази, прогестини, антагоністи рилізинг-фактору лютеїнізуючого гормону та ін.).

Застосування цитостатиків і гормональних препаратів було б неможливе без вивчення таких фундаментальних проблем як механізми і етапи біосинтезу в клітині і функції нуклеїнових кислот. З цієї точки зору протипухлинні препарати поділяємо на фазоспецифічні і фазонеспецифічні. Результат застосування цитостатиків залежить від біологічних властивостей пухлини, клітини якої характеризуються клональною кінетичною метаболічною і структурною гетерогенністю. Це зумовлює індивідуальну чутливість пухлинних клітин до іонізації, цитостатиків, гормонального лікування, імунотерапії. Основним методом медикаментозного лікування є поліхіміотерапія, що базується на знанні механізмів дії кожного із застосованих цитостатиків. Хіміотерапія найчастіше є компонентом комплексного лікування і застосовується в неоад'ювантному або в ад'ювантному режимах. Можливості хіміотерапії розширюються завдяки застосуванню специфічних стимуляторів кровотворення, включаючи трансплантацію стовбурових клітин кісткового мозку. В межах нашої кафедри створено дослідний центр для вивчення нових методів хіміотерапії раку. Ми тісно співпрацюємо з міжнародними інститутами і фірмами та маємо можливість застосовувати щонайновіші протиракові засоби. Зараз це, мабуть, найефективніша сторона нашої діяльності. Вводиться в практику новий принцип медикаментозної терапії раку - таргетна терапія, результати оцінюються за принципами «доказової медицини».

Історія хіміотерапії злоякісних пухлин починається із 40-х ро­ків минулого сторіччя, коли з'явилися повідомлення про досягнення об'єктивної регресії деяких форм злоякісних пухлин, зокрема хвороби Годжкіна, за допомогою препарату синтетичного походження мехлоретаміну. З того часу арсенал протипухлинних препаратів значно розширився, зросла їхня ефективність. При деяких локалізаціях злоякісних новоутворень застосування хіміотерапії зумовлює одужання хворих, при інших — збільшує тривалість життя.

Чутливість різних пухлин до медикаментозного лікування є різною і злежить від їх біологічних властивостей.

З огляду на визначену або можливу дію та походження цитостатичні препарати поділяють на кілька груп:

1. Алкілуючі препарати (гексаметилмеламін, дибромдульцитол; іфосфамід, мехлоретамін, мелфалан, мієлобромол, бусульфан, тіо-тепа, хлорамбуцил, циклофосфамід, темозоломід).

2. Структурні аналоги метаболітів або антиметаболіти (6-меркаптопурин, 6-тіогуанін, кладрибін; метотрексат; 5-фторура-цил, фторафур, FUDR, UFT, капецитабін; цитарабін, 5-азацити-дин, флударабін, гемцитабін; томудекс).

  1. Протипухлинні антибіотики (цоксорубіцин, епірубіцин, кармі-номіцин, щарубіцин; дактиноміцин; мітоміцин С; даунорубіцин).

  2. Препарати рослинного походження (етопозид, теніпозид; вінкристин, вінбластин,вінорельбш, паклітаксел, доцетаксел).

  3. Ферменти (L-аспарагіназа; інгібітори топомерази І — іринотекан, топотекан).

6. Різні синтетичні препарати:

а) похідні сечовини (гідроксисечовина, кармустин, ломустин, нітрозометилсечовина, семустин, німустин, фотемустин, тауромустин);

б) комплексні сполуки платини (цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин);

в) похідні метилгідразину (прокарбазин, дакарбазин);

г) інші цитостатики (мітоксантрон — синтетичний антрациклін).

7. Гормони та інгібітори гормонів:

а) естрогени (діетилстильбестрол, синестрол, фосфоестрол, хлортріанізен, етинілестрадіол, поліестрадіол-фосфат);

б) андрогени (тестостерону пропіонат, медротестрону пропіонат, метилтестостерон);

в) антиестрогени (тамоксифен, тореміфен);

г) антиандрогени (флутамід, ципротерону ацетат);

ґ) інгібітори ароматази (аміноглютетимід, форместан, анастрозол, летрозол, екземестан);

д) прогестини (оксипрогестерону капронат, медроксипрогестерону ацетат, депопровера);

е) агоністи лютеїнізуючого гормону рилізинг-фактора (гозерелін або золадекс).

8. Тарґетні препарати:

а) моноклональні антитіла (трастуцумаб, або герсептин; беваціцумаб, або авастин; ритуксимаб, алемтузумаб, або мабкампат);

б) синтетичні інгібітори тирозинкінази (сорафеніб, або нексавар; ерлотиніб, або тарцева).

Терапевтичний ефект більшості протипухлинних препаратів зумовлений впливом на різні етапи біосинтезу та функції нуклеїнових кислот. Ці препарати виявляють цитостатичну дію на фракцію тих пухлинних і нормальних клітин, які мають інтенсивний поділ. Якщо з певних причин пухлинні клітини перестають ділитися, то вони стають нечутливими до дії даних препаратів.

Виявлено, що найчутливішою до дії протипухлинних препаратів є синтетична фаза клінічного мітозу, а також межа переходу пресинтетичної фази в синтетичну. Залежно від особливостей дії на мітотичний цикл протипухлинні препарати поділяють на дві великі групи: фазоспецифічні та фазонеспецифічні. До препаратів, які діють переважно на певну фазу мітотичного циклу, належать: вінкристин, вінбластин, теніпозид, метотрексат, цитарабін. Препарати другої групи цитостатичну дію реалізують одночасно в різних фазах мітотичного циклу: більшість алкілуючих препаратів та протипухлинних антибіотиків, похідні нітрозометилсечовини, 5-фторурацил, цисплатин, прокарбазин.

Загальнобіологічні та медичні аспекти протипухлинної хіміотерапії. На основі вивчення біології злоякісного росту виявлено, що пухлина характеризується клональною, кінетичною, метаболічною та структурною гетерогенністю. Це означає, що однотипні за локалізаціею та морфологічною будовою пухлини мають індивідуальну .чутливість до іонізації, цитостатиків, гормонального лікування, імунотерапії. У клініці для лікування конкретного хворого цитостатик вибирають емпірично на підставі результатів попередніх клінічних досліджень та висновків про сумарну реакцію конкретної пухлини на той чи інший препарат. Найточнішим є лабораторний прогноз резистентності пухлини до цитостатиків та гормонотерапії.

Ріст пухлини здійснюється за рахунок клітин, які активно діляться. Вони утворюють так званий проліферативний пул пухлини. Зі збільшенням її маси питома вага клітин, які діляться, зменшуеться, а пропорційно зростає питома вага клітин, які перебувають у фазі мітотичного спокою (Gо). Клінічні дані свідчать, що цитостатична терапія найефективніша при пухлинах з високою мітотичною активністю та коротким часом подвоєння маси пухлини, зокрема при лейкозі, лімфомах, дрібноклітинному раку легені.

До цитостатичного лікування вдаються переважно при дисемінованих формах пухлинного процесу. Оскільки терапевтичний ефект цитостатичної терапії зворотно пропорційний масі пухлинної тканини; то її доцільно застосовувати при невеликих розмірах процесу, а також попередньо проводити редуктивне лікування — зменшення пухлинного навантаження шляхом радикального або паліативного хірургічного втручання, променевої терапії.

Можливість знищення пухлинних клітин зростає зі збільшенням дози цитостатичних препаратів. Довільне збільшення разової дози препарату призводить безпосередньо до появи гострої токсичності, оскільки сучасні цитостатики мають невеликий терапевтичний інтервал. Водночас зниження разової дози протипухлинного препарату зменшує ефективність лікування. Це зумовлює необхідність застосування у хворих оптимальних доз цитостатиків.

Вибір способу цитостатичного лікування кожного конкретного хворого є індивідуальним і ґрунтується на детальній характеристиці патологічного процесу, його чутливості до препаратів, характеристиці препарату або їхніх комбінацій, оцінці загального стану хворого.

Характеристика патологічного процесу містить дані про його первинну локалізацію та морфологічну будову, ступінь поширення та розміщення метастазів, величину пухлинного навантаження на організм, характер попереднього спеціального лікування.

При однаковій локалізації первинної пухлини ефективність хіміотерапії може залежати від особливостей морфологічної будови пухлини та її метастазів. Метастази можуть мати іншу гістологічну будову, ніж первинна пухлина, це так звана прогресія процесу. На ефективність хіміотерапії впливає характер локалізації метастазів. Високочутливими до лікування є метастази пухлини в м'які тканини, лімфатичні вузли, відносно резистентними — метастази в кістки, печінку, легені, резистентними—у головний мозок. Чим більшим є навантаження пухлини на організм, тим менша ефективність цитостатичного лікування. Попередньо застосовані променева терапія та хіміотерапія можуть змінити, частіше — ослабити чутливість пухлини до цитостатиків.

Для лікування хворого призначають тільки ті цитостатичні препарати, ефективність яких щодо певної пухлини доведено на практиці. За наявності декількох ефективних препаратів перевагу надають найефективнішому, а при однаковій їхній протипухлинній активності — найменш токсичному. Разову дозу цитостатичних препаратів визначають із розрахунку на площу поверхні тіла або на кілограм маси. Курсова доза протипухлинних препаратів не є чітко фіксованою, а визначається моментом появи побічної дії лікарських засобів.

При одночасному застосуванні кількох протипухлинних препаратів ефективність лікування вища, ніж при монохіміотерапії або поетапному введенні кожного препарату окремо. При чутливих до цитостатиків пухлинах саме перший курс лікування визначає його віддалені результати. Тому першочергово призначають найефективніші терапевтичні схеми з ретельним дотриманням рекомендованих разових доз, ритму та способу введення цитостатиків, інтервалів між курсами та циклами лікування.

Основним методом медикаментозного лікування онкологічних хворих є комбінована хіміотерапія, або поліхіміотерапія. Цей метод передбачає одночасне або послідовне в межах одного курсу або циклу застосування кількох цитостатиків, кожен з яких повинен бути активним при даній локалізації пухлини, але водночас мати різний механізм дії на молекулярному та клітинному рівнях, а також різний спектр токсичної дії.

Найбільшого поширення набув цикловий інтермітивний спосіб комбінованої хіміотерапії, тобто проведення коротких циклів лікування з їхнім обов'язковим повторенням через певні проміжки часу. Тривалість перерви між циклами хіміотерапії обирають таким чином, щоб за цей час настало відновлення можливих пошкоджень у нормальних тканинах та органах. Відомо, що репа­рація пошкоджень у клітинах відстає в часі та інтенсивності від аналогічних процесів у нормальних тканинах. Тому кожен наступний цикл хіміотерапії поглиблює пошкодження в пухлині і ніби заново діє на нормальні структури.

Курсовий спосіб комбінованої хіміотерапії відрізняється від циклового інтермітивного тим, що лікування є тривалим і не передбачається перерви для репарації пошкоджень у нормальних тканинах та органах. Разові дози цитостатиків, спосіб і ритм їхнього введення визначають терапевтичним протоколом, а тривалість лікування обмежена моментом появи побічної дії препаратів.

Важливою передумовою високої ефективності та зведення до мінімуму побічної дії протипухлинної терапії є врахування факторів, які вимагають проведення корекції разової дози цитостатиків або негайного припинення лікування. Це стосується насамперед показників гемопоезу, функціонального стану нирок, печінки.

Ад'ювантна хіміотерапія передбачає застосування цитостатичних препаратів після радикального хірургічного лікування з метою ліквідації доклінічних мікрометастазів злоякісної пухлини, які залишилися після радикальної операції. Кінцева мета такого лікування — збільшення тривалості життя хворих, зокрема періоду без клінічних проявів хвороби. Ад'ювантна хіміотерапія виявилась ефективною при пухлині Вільмса, деяких м'якотканинних саркомах у дітей, остеосаркомі, раку грудної залози, шлунка. Для такого лікування використовують лише ті цитостатики та схеми комбінованої хіміотерапії, які є високоефективними при лікуванні дисемінованих форм пухлин конкретної локалізації. Доцільно враховувати індивідуальну чутливість пухлини до цитостатиків на основі даних лабораторного дослідження (онкобіограм).

Неоад'ювантна хіміотерапія — спосіб ликування онкологічних хворих переважно на стадіях локально-регіонарного поширення патологічного процесу, коли на першому етапі застосовується цитостатична терапія, за якою слідує хірургія або променеве лікування.

Залежно від шляхів уведення цистостатиків в організм хворого розрізняють системну та локально-регіонарну хіміотерапію. Системна хіміотерапія передбачає введення препаратів через рот, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, рідше — ректально або підшкірно. Препарати проникають у циркулюючу кров і розподіляються по всьому організму. На жаль, рівень захоплення та фіксації цитостатиків пухлиною рідко має перевагу над нормальними тканинами з високим рівнем мітотичної та метаболічної активності. Тому при системних способах протипухлинної хіміотерапії рідко вдається уникнути побічної дії лікарський засобів на нормальні структури організму,

Локальна цитостатична терапія передбачає нанесення лікарських засобів у формі мазей або розчинів безпосередньо на поверхню пухлини чи їхнє введення в серозні порожнини (плевральну, черевну), спинномозковий канал, просвіт сечового міхура.

До регіонарної хіміотерапії зараховують також способи інфузійного та перфузійного підведення цитостатиків через артеріальні та лімфатичні судини безпосередньо до органа, в якому розташована пухлина.

Сучасним протипухлинним препаратам властива обмежена вибіркова дія. Їхній терапевтичний індекс дуже низький і в кращому випадку не перевищує 5, тоді як для лікарських засобів, які застосовуються при хіміотерапії інфекційних захворювань, він становить 100 і навіть більше. На сьогодні ми не маємо протипухлинного препарату, позбавленого токсичної дії. Серед не бажених ефектів цитостатиків відзначимо місцево-подразлеву дію, мієлодепресію, анемію, гіпоплазію і аплазію кісткового мозку.

Науковими дослідженнями встановлено, що репарація пошкоджень у пухлинних клітинах, зумовлених цитостатиками, відстає в часі від аналогічного процесу в нормальних клітинах тих органів і тканин, які зазнали пошкоджувального впливу протипухлинних препаратів. У першу чергу це стосується кровотворної системи. За час перерви нормальні показники кровотворення досить швидко відновлюються, в той час як клітини пухлини ще знаходяться під впливом цитостатичної терапії. Тому кожний наступний цикл лікування у випадку індивідуальної чутливості пухлини до застосованих цитостатиків призводить до поглиблення терапевтичного ефекту Редукція числа циклів хіміотерапії, разових доз протипухлинних препаратів, як і збільшення інтервалів між проведенням чергових циклів лікування, є основними причинами зменшення ефективності цитостатичної терапії. На моделі лікування хворих на лімфогранулематоз за терапевтичним протоколом МОРР (ембіхін, вінкристин, прокарбазин, преднізолон), раку грудної за схемою СМF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил) показано, що максимального ефекту вдається досягти лише при 6 циклів хіміотерапії.

Серед ускладнень від хіміотерапії на першому місті стоїть пригнічення кровотворної системи. Боротьба з мієлодепресією проводиться шляхом науково визначеного оптимального інтервалу між циклами і курсами хіміотерапії, а також застосуванням відповідних стимуляторів.

Спеціфічна група стимуляторів кровотворення представлена колонієстимулювальними факторами: лейкоцитарно-макрофагальними - лейкомакс, граноцит, нейпоген; тромбоцитарним — рекомбінантний людський ІL-11; еритроцитарним фактором росту - прокрит або епоетин-альфа. Вони ефективно прискорюють дозрівання лейкоцитів і вихід їх із кісткового мозку в периферійну кров, збільшують тривалість їхнього життя. Як правило, ці фактори застосовують наприкінці курсу цитостатичної терапії або через 1—2 доби після його закінчення. Лейкомакс, або граноцит, суттєво зменшує частоту виникнення лейкопенії, її тяжкість і тривалість.

При глибокій тромбоцитопенії необхідне переливання тромбоцитної маси і застосування неспецифічних стимуляторів кровотворення (гідрокортизон, дексаметазон, етамзилат) та симптоматичних засобів (амінокапронова кислота, вікасол).

У випадку появи вираженої анемії застосовують препарати заліза (ферум-лек, глюконат чи лактат заліза), неспецифічні стимулятори еритропоезу (епомакс, церулоплазмін), переливання крові або еритроцитної маси.

У 50—60 роках XX ст. експериментально встановлено, що гемопоез можна повністю відновити за допомогою внутрішньовенної інфузії стовбурових клітин кісткового мозку. Клініцистами швидко усвідомлено, що їхня трансплантація матиме значення при лікуванні природжених та набутих синдромів функціональної недостатності кісткового мозку, тяжких форм мієлосупресії, яка виникає після променевої та цитостатичної терапії лейкозів і солідних пухлин. Успішному розвитку трансплантації кісткового мозку сприяло відкриття системи людських лейкоцитних анти­генів у середині 60-х років, що дозволило певною мірою подолати імунологічні бар'єри і застосувати цю процедуру в сумісних парах "донор—реципієнт" сибсів.

Розрізняють сингенний, алогенний та автологічний типи трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин.— 5 %.

На другому місці за частотою та значенням серед ускладненнь хіміотерапії є диспепсичний синдром: анорексія, нудота, блювання, діарея, пошкодження епітелію травного каналу (від афтозного стоматиту, езофагіту до виразково-некротичних змін). Найчастіше пошкодження травного каналу спостерігається при хіміотерапії антиметаболітами, протипухлинними антибіотиками.

Ще одним неприємним, але закономірним наслідком застосування протипухлинних препаратів є стоматит — від афтозного до виразково-некротичного. Найчастіше це ускладення супроводжує хімітотерапію антиметаболітами (метотрексат, фторурацил) і протипухлинними антибіотиками (дактиноміцин, доксорубіцин, блеоміцин). Ураження слизових оболонок захоплює не лише порожнину рота, але — у тяжких випадках — стравохід, шлунок, тонку та ободову кишки, що супроводжується діареєю, а остання може призвести до тяжкого порушення водно-сольового обмиту. Ці ускладнення можуть виникнути і під час проведення хіміотерапії, і через кілька днів і навіть тижнів після її закінчення.

Більшість протипухлинних препаратів, особливо алкілуючих, пригнічує репродуктивну функцію як у чоловіків, так і в жінок. Ці зміни зворотні, але для їхньої нормалізації необхідно досить багато часу.

Токсичне ураження шкіри спричинюють багато цитостатиків, але для хворих найбільш емоційно несприятливим є випадання волосся — алопеція. Це ускладнення трапляється при хіміотерапії доксорубіцином, циклофосфамідом, дактиноміцином, мітоміцином, блеоміцином, рослинними алкалоїдами, особливо при комбінованому застосуванні вказаних цитостатиків. Воно також має зворотний характер.

Крім уже зазначених ускладнень, для деяких протипухлинних препаратів характерна токсична дія на окремі органи та тканини: нейротоксична — при лікуванні онковіном (вінкристин), вінбластином, прокарбазином (натулан); кардіотоксична — притаманна доксорубіцину, карміноміцину; легенева токсичність — блеоміцину, бусульфану, меншою мірою — циклофосфаміду, метотрексату; пошкодження підшлункової залози — аспарагіназі; порушення коагуляції — аспарагіназі, мітраміцину.

Цитостатичним препаратам, особливо циклофосфану, бусульфану, антрацикліновим антибіотикам притаманна токсична дія на печінку. Вона проявляється зміною біохімічних показників крові та появою жовтяниці.

Нефротоксична дія притаманна комплексним сполукам платини, меншою мірою — метотрексату, проспідину. Тому лікування препаратами платини необхідно проводити на фоні гіпергідратації.

Усі перераховані ускладнення обмежують проведення хіміотерапії, їхня маніфестація є сигналом для припинення лікування. У Низці випадків побічна дія протипухлинних препаратів може спричинити смерть хворих.

Хіміотерапія грає визначну роль в сучасній терапії раку. Вона вимагає спеціальних знань. І тому появився новий фах – хіміотерапевт, який покликаний тісно співпрацювати з онкохірургом і радіологом.

ІV.2. Гормонотерапія. Гормонотерапія доповнює хірургічний, променевий і цитостатичний методи, але в окремих випадках може застосовуватися самостійно.

Для розуміння суті впливу гормонів на розвиток пухлини треба розрізняти три поняття: гормонозумовлені пухлини; гормоноактивні пухлини; гормонозалежні пухлини.

Гормонозумовленими є такі пухлини, в основі патогенезу яких лежить порушення гормональної рівноваги в організмі. Прикладом може бути рак грудної залози, що розвивається на фоні порушення функції яєчників або щитоподібної залози. Виникнення пухлини під впливом гормонів не обов'язково означає її чутливість до гормонального лікування.

Гормоноактивними вважаються такі пухлини, які самі продукують гормони і, отже, виявляють загальний вплив на організм. Наприклад, пухлини гіпофіза чи надниркових залоз, які спричинюють вірилізацію жіночого організму; пухлини підшлункової залози — інсуломи, що призводять до гіпоглікемій; пухлини щитоподібної залози та інших ендокринних або неендокринних органів (наприклад, гормоноактивні пухлини легенів чи кишок).

Гормонозалежні пухлини — це ті, які для свого розвитку потребують певного гормонального впливу. Перебудова гормонального балансу, пригнічення або повне виключення виділення гормонів, що впливають на процес проліферації в ендокринних і гормонозалежних органах, призводять до сповільнення або припинення росту пухлини. Це частина новоутворень грудної залози, яєчників, яєчок, передміхурової залози, щитоподібної залози, нирок, матки тощо. Саме при більшості таких пухлин ефективною є гормонотерапія.

Гормонотерапію застосовують як при дисеминованих стадіях гормонозалежних пухлин, так і ад'ювантно (після радикального оперативного втручання). При деяких типах пухлин (наприклад, при раку грудної залози) застосовують методи, які допомагають визначити ступінь гормоночутливості. Гормонотерапія найефективніша при раку грудної залози та передміхурової залози, де цей вид лікування найкраще розроблений і вивчений.

Вплив на ендокринну систему з лікувальною метою може бути здійснений хірургічним, променевим або медикаментозним шляхом. Це переважно аблятивні операції (оваректомія, гіпофізектомія, адреналектомія, орхіектомія та ін.). Променевий метод застосовують для кастрації шляхом опромінення яєчників, гіпофіза тощо. Гормональний вплив здійснюють природними і синтетичними гормонами (наприклад, андрогенами, гормонами щитоподібної залози) або інгібіторами гормонів (наприклад, тамоксифеном, флутамідом).

Інколи поєднують хірургічний і ендокринний методи для зміни гормонального стану пацієнта. Зокрема, під час лікування раку грудної залози після хірургічної кастрації нерідко призначають ще й деякі гормональні засоби. Виходячи із самої суті гормонотерапії, застосування ендокринних препаратів мусить бути тривалим і не припинятися після досягнення ефекту. Але тривале призначення гормональних препаратів може призвести до розвитку побічних явищ, притаманних певній групі гормонів. На приклад, під час вживання андрогенів у жінок можуть спостерігатися явища гірсутизму (оволосіння за чоловічим типом), почервоніння шкіри, підвищення лібідо. Естрогени можуть спричинити пігментацію сосків, появу виділень із матки, часом у формі метрораргій. Можуть виникати розлади з боку серцево-судинної системи. Ці ускладнення можуть стати причиною відміни гормональних препаратів.

Гормонотерапія повинна базуватися на індивідуальних принципах. Необхідно брати до уваги, з одного боку, гормональний організму пацієнта (вік, стан менструальної функції, наявність патологічних змін з боку ендокринних органів), з іншого — ставлення до гормонів клітин конкретної пухлини. Мається на увазі клональна структура пухлини та її мінливість у процесі прогресії. Наприклад, пухлина може складатися з двох клітинних клонів гормонозалежного та гормононезалежного. Під час лікування і росту пухлини, за умови правильного вибору препаратів, гинуть гормонозалежні клони, залишаються гормононезалежні. Отже реакція на подальшу гормонотерапію зміниться — пухлина з гормонозалежної перетвориться на гормононезалежну.

Тому одноразове окреслення критеріїв гормонозалежності пухлини чи її метастазів може виявитися недостатнім. Усі гормони можуть впливати на пухлинну клітину за наявності в її поверхневих мембранах відповідних рецепторів, з якими може взаємодіяти певний гормон. Тому встановлення гормональних рецепторів ракової клітини є найпоширенішим методом визначення чутливості клітини до гормональних препаратів.

Кореляція гормоночутливості, визначеної лабораторно за наявністю рецепторів з клінічним ефектом, який спостергаається при лікуванні відповідними гормонами, не є абсолютною. Це залежить як від мінливості клонального складу пухлини, так і від складності ендокринної регуляції пухлинного росту на всіх рівнях. Велике значення має метаболізм гормонів у різних органах, зокрема в печінці. Несприятливим фоном для гормонотерапії вважають ожиріння, цукровий діабет, гіпотиреоз.

Наведемо коротку характеристику основних засобів гормонотерапії.

  • Естрогени (синестрол, фосфоестрол, хлортріанізен, етинілестрадіол, поліестрадіол-фосфат) застосовують при метастатичному раку передміхурової або грудної залози. Саме з цих засобів розпочиналась історія медикаментозної гормонотерапії. Побічні ефекти — це гінекомастія в чоловіків, порушення менструальної функції в жінок, затримання рідини, серцево-судинні розлади, гіперпігментація шкіри тощо.

  • Андрогени (тестостерону пропіонат, медротестрону пропіонат, метилтестостерон) застосовувалися раніше при раку грудної залози. Нині через значну вираженість побічних явищ і у зв'язку з розробленням нових ефективних засобів андрогени майже не призначають.

  • Антиестрогени (тамоксифен, тореміфен) — одні з найширше застосовуваних гормонів для лікування раку. Наприклад, підраховано, що їх щороку приймає понад 1 млн. жінок в усьому світі. Побічні ефекти незначні. Найсерйознішими є підвищення ризику тромбоутворення та канцерогенний вплив на ендометрій.

  • Антиандрогени (нестероїдні — флутамід, бікалутамід та стероїдні — ципротерону ацетат) застосовують при паліативній гормонотерапії раку передміхурової залози. Нерідко їх призначають у комбінації з антагоністами лютеїнізуючого гормону рилізинг-фактора.

  • Інгібітори ароматази (аміноглютетимід, летрозол, анастрозол, екземестан) зменшують утворення в організмі естрогенів із їхніх попередників у жировій тканині, м'язах, печінці, пухлинах — усюди, де є активність ферменту ароматази. Останнім часом усе ширше застосовують при паліативній гормонотерапії раку грудної залози, де поступово займають місце тамоксифену.

  • Прогестини (оксипрогестерону капронат, медроксипрогестерону ацетат, депопровера) застосовують з паліативною метою при багатьох типах пухлин — раку ендометрія, грудної залози, передміхурової залози, яєчників. Головні побічні ефекти — фемінізація та збільшення маси тіла.

  • Кортикостероїди (преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон) — добре відомі з інших галузей медицини засоби. В онкології; застосовують в трьох основних напрямах — у комбінації з цитостатиками при лікуванні лейкозів та лімфом; для зменшення явищ набряку головного мозку при його ураженні первинними чи метастатичними пухлинами; разом із блокаторами серотонінових рецепторів для профілактики нудоти і блювання.

  • Антагоністи лютеїнізуючого гормону рилізинг-фактора (буізерелін, гозерелін) призводять до медикаментозної кастрації і застосовують при раку простати і грудної залози. Основні побічні ефекти — це гарячі припливи, імпотенція в чоловіків, зниження лібідо.

Розробляються і деякі інші гормональні засоби — так звані чисті антиестрогени, антипрогестини. Конкретні схеми гормонального лікування подано при розгляді окремих локалізацій пухлин (рак грудної залози, передміхурової залози, яєчників, матки тощо).

ІV.3. Біотерапія раку Біотерапія — метод лікування злоякісних пухлин шляхом активації природних захисних механізмів або введення в організм хворого природних полімерних молекул (цитокінів, факторів росту). Принципи біотерапії базуються на теоретичних уявленнях про роль імунної системи як вартового антигенної стабільності організму, на нових відкриттях молекулярної біолога в галузі фізіології і патології клітини (апоптоз, мітотичний цикл, онкогени, рецептори), досягненнях генної інженерії. Біотерапія є особливо цінним доповненням традиційних методів лікування злоякісних пухлин, оскільки вона, як і хіміотерапія, застосовується системно і тому може використовуватися для боротьби з метастазами. Дуже важливо, що, на відміну від цитостатичних препаратів, імунна терапія має вибіркову дію — вона атакує тільки клітини зі зміненим геномом і не пошкоджує здорові. Отже, є можливість створити методи, при яких знищуються клітини, які стали на шлях патологічної проліферації.

Ідеї імунотерапії злоякісних пухлин виникли ще на початку XX ст. Спершу з'явилися спроби стимулювати імунітет убитими бактеріями, введенням в організм власних ракових клітин, знешкоджених різними методами. Помітних наслідків ці спроби не дали. Але завдяки новим досягненням у галузі імунології, молекулярної біології та біотехнології відкриваються перспективи нових підходів до, здавалося б, вичерпаної теми.

Активна імунотерапія має на меті імунізувати пухлиноносія антигенами, що спричиняють імунну реакцію, здатну відторгнути пухлинне утворення. Перші спроби імунотерапії раку якраз являли собою активну неспецифічну імунізацію з використанням таких ад'ювантів, як ВСG, С-раrvum, левамізол (декарис) та багато інших речовин. Специфічна імунотерапія була представлена спробами провести імунізацію пухлинними клітинами або екстрактами з них, а також відповідними вакцинами. Більшість із них не увінчались успіхом і тому були відкинуті.

Застосування рекомбінантних цитокінів дало змогу порушити питання про більш вибіркову стимуляцію імунної системи, зокрема інтерферонами або інтерлейкіном (IL-2). Такий підхід є видом неспецифічної активної імунотерапії. Він іноді допомагає цілеспрямовано модифікувати імунну відповідь організму. Проте наявність загальної імуносупресії організму — носія пухлини — значною мірою обмежує можливості такого лікування, тому сучасна онкологія частіше надає перевагу пасивній імунотерапії.

Пасивна імунотерапія полягає в перенесенні до організму — носія пухлини — готових імунних факторів, таких, як клітини або антитіла, здатні безпосередньо або опосередковано змінювати протипухлинну відповідь. Було введено термін "адаптивна імунотерапія" для позначення лікування за участю імунокомпетентних клітин (лімфоцити або макрофаги).

Основною перешкодою до лікування за допомогою перенесення відповідних клітин була відсутність технології, яка давала б змогу виділити і розмножити в потрібній кількості лімфоцити, що виявляють протипухлинну активність від самого хворого на рак. Досліди на тваринах свідчили про перспективність такого напряму.

Відкриття IL-2 суттєво змінило ситуацію. Цей цитокін спричинює поділ цитотоксичних лімфоцитів, унаслідок чого стало можливим розмножувати лімфоцити, отримані від хворого, поза організмом — з попередньо видаленої пухлини, інкубуючи її з IL-1 (ТІ-клітини). З'ясувалося, що IL-2 може активувати клітини, що не виявляють протипухлинної активності, і примусити їх знищувати ракові клітини (LАК-клітини). Введення LАК-клітин з IL -2 значно посилює протипухлинний ефект.

Здійснено спроби посилити цитотоксичні властивості лімфоцитів шляхом генної інженерії. У геном Т1-лімфоцтиів намагаються ввести гени цитокінів — фактора, що некротизує пухлину, та інтерферону, а також ген IL-2. У США вже отримано генетично модифіковані лімфоцити і розпочато клінічні випробування принципово нового напряму імунотерапії раку.

Упродовж останніх 20 років на основі досягнень молекулярної біології генна інженерія утвердила себе як нова галузь медицини. Провідним напрямом застосування генної інженерії в онкології є діагностика захворювань та їхнє лікування.

Упровадження методик генної інженерії для лікування може здійснюватися двома шляхами: за допомогою маніпуляцій безпосередньо на хромосомах або використовуючи генні препарати, можливість "хірургічного" втручання на хромосомах і генах прогнозується приблизно на 2005 р., а на сьогодні отримано низку препаратів, що мають лікувальну дію.

Генні препарати — це переважно оголені фрагменти ДНК певного гена, які при введенні їх в організм викликають властиві конкретним генам ефекти (апоптоз, інгібіцію або індукцію поділу клітин, гальмування їхньої диференціації, міграції тощо).

В останні роки особливо актуальними стають роботи з вивчення молекулярних механізмів активації сигнальних шляхів, що ініціюють внутрішньоклітинні біологічні ефекти, такі як ангіогенез, адгезія та інші. В результаті створені і успішно впроваджені в практику препарати цілеспрямованої (таргетної) дії. Вже знайшли своє застосування бевацизумаб (авастин) – інгібітор судинного ендотеліального фактору росту, трастузумаб (герцептин) – інгібітор рецепторів HER-2/nev, інші препарати (AE – 941, SU011248, BAY 43-9006) проходять ІІ і ІІІ фазу рандомізованих досліджень. Треба думати, що таргетна терапія виявиться найперспективнішим напрямком медикаментозного лікування раку в найближчий період.

Онкологія належить до наук, які розвиваються особливо швидко. Дуже важко робити прогнози щодо напрямків подальшого розвитку цієї науки. Нам видається, що найближчі принципові досягнення будуть в сфері цитостатичної і гормонотерапії. В перспективі проглядаються успіхи біотерапії, зокрема імунотерапії. Як майбутнє треба розглядати генну і молекулярно-патогенетичну терапію.

В практичному аспекті нам видаються актуальними і реальними такі напрямки: 1). Тісна співпраця клінічної онкології і морфології, що може дозволити виділити варіанти пухлин, які відрізняються за прогнозом; 2).Застосування нових технологій з метою ранньої діагностики (удосконалення ультразвукової діагностики, доплерографії, лінійних і комп'ютерних томографів з застосуванням позитронної емісії, радіо-магнітного резонансу, радіоізотопної і ендоскопічної техніки), впровадження в практику діагностики на рівні молекулярних змін в хромосомах (генні і тканинні мікрочіпи). Пересування діагностичного процесу з ІІ-ІІІ стадії на рівень "Ca in situ" або навіть молекулярних змін принципово змінить підходи до лікування і прогнозу раку. Мабуть, зміниться співвідношення між хірургічним, променевим, медикаментозним методами лікування. Медикаментозне і, особливо, біологічний методи займають провідне місце в лікуванні раку різних локалізацій. Цьому сприятимуть нові технології, такі як застосування біологічних маркерів, врахування експресії ракових білків (р53, VEGF). Є багато проблем, пов'язаних з цілеспрямованим синтезом нових цитостатиків з мінімальним пошкодженням здорових тканин. Гадаємо, що справжній прогрес в лікуванні раку наступить завдяки оволодінню керуванням процесами антиканцерогенезу на усіх рівнях. Зокрема, застосування моноклональних антитіл, імунотоксинів, інгібіторів матричних металопротеаз, інгібітори ангіогенезу. Ми знаходимося на порозі широкого застосування молекулярно-патогенетичної терапії раку.

Але проблема онкології залишається в майбутньому. Це пов'язано з екологією, старінням населення і, врешті, з самою біологією ракової клітини, яка є мутантом нормальної, і тому має здатність змінюватись і пристосовуватись до умов.

РЕКОМЕНДОВАНА ЛІТЕРАТУРА

Cancer: Principles and Practice of Oncology, 4th Ed. V.T.Devita, I.S.Hellman, .A.Rosenberg.

Eds. J.B.Lippincott Company, Philadelphia 1993, 2747pp.

Б.Білинський, Ю.Стернюк, Я.Шпарик «Онкологія», Київ: Здоров’я, 2007. ІІІ видання. 528стор.

Ian Magrath: New directions in Cancer Treatment. Springer Verlag 1988, 629 pp.

Cancer Biology, Diagnosis and Centers. National Cancer Institute USA, 1990, 736 pp.

Б.Білинський. Біобліографія. Львів, 2008, 317стор.

Б.Білинський «Морально-етичні проблеми біології і медицини.» Лікарський збірник. Нова серія. т.13. Львів-Чикаго. 2004: 1-5.

Michael C.Perry, The Chemotherapy Source Book, II Ed, 1992, 1515рр.

G.P.Murphy, W.L.Laurence, R.E.Lenhard. Clinical Oncology IIEd, American C.S., 760 pp.

Злокачественные опухоли. Клиническое руководство, Н.Н.Петров, С.А. Холдин, ред. Медгиз. 1952, 939ст.

Nuclear Diagnostic Imeging. E.E.Kit, T.P.Haynie, Eds. MacMillan Publishing Co. Inc. 1987, 503 pp.

1

Смотреть полностью


Скачать документ

Похожие документы:

  1. П. Л. Шупика львівский державний медичний університет ім. Данила галицького харківська медична академія післядиплом

    Диплом
    Типовий навчальний план та програма інтернатури випускників медичних вищих навчальних закладів освіти ІІІ – ІV рівнів акредитації з спеціальності „Загальна практика – сімейна медицина” розроблені співробітниками кафедр Національної
  2. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького інформаційний пакет

    Документ
    Європейська комісія ставить за мету сприяти міжуніверситетській кооперації як засобу покращення якості освіти на благо студентів і вищих навчальних закладів, а програму обміну студентами визначено як вагомий елемент такої міжуніверситетської
  3. У західному науковому центрі

    Документ
    Бюлетень Західного наукового центру. 2010 / Національна академія наук України та Міністерство освіти і науки України. Західний науковий центр. – Львів: Паїс, 2010.

Другие похожие документы..